阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關性高血壓的機制和治療研究進展

陳 策，李果明（通信作者）

（1 廣東醫科大學第一臨床醫學院心血管內科 廣東 湛江 524000）

（2 廣東醫科大學附屬醫院心血管內科 廣東 湛江 524000）

我國心血管疾病的發病率持續增高，占城鄉居民總死亡病因首位。在心血管病防治體系中，高血壓的防治尤為重要，控制血壓與降低心血管病的發病率與病死率密切相關。導致高血壓的個體危險因素越多、程度越嚴重。國內外多項研究以及流行病學調查等證實阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）與高血壓等心血管病密切相關。OSAHS 是一種在睡眠過程中時患者咽喉部及以上呼吸道出現部分或完全狹窄時導致慢性間歇性低氧、睡眠破碎化等的睡眠障礙性疾病。OSAHS 通過反復間歇性缺氧、睡眠片段化等變化導致交感神經興奮、引起氧化應激從而導致炎癥反應等多種機制改變，增加高血壓的患病率。OSAHS 合并高血壓是心腦血管等疾病的危險因素之一，對多個器官功能造成嚴重影響，嚴重危害患者健康。本文就OSAHS 與高血壓關系及相關機制進行綜述，現報道如下。

1.流行病學

相關調查顯示，中國（2012 年—2015 年）≥18 歲居民高血壓患病率為27.9%（加權率為23.2%），≥75 歲居民為59.8%，預估≥18 歲的中國成人高血壓患病人數為2.45 億。中國是世界上患OSAHS 人數最多的國家，大約1.7 億患者患有不同程度的OSAHS，其中中重度患者超過6 000 萬人。OSAHS 患者伴有高血壓的人數占45%～48%，而高血壓患者合并有OSAHS 的患者數為30%。OSAHS 患者中高血壓的高患病率已得到充分證實。

2.OSAHS 引發血壓升高的機制

2.1 內皮功能障礙

多項研究發現，內皮功能障礙是OSAHS 引發血壓升高重要機制之一。OSAHS 通過間歇性缺氧（intermittent hypoxia, IH）導致一氧化氮（Nitric Oxide, NO）與內皮素-1（Endothelin-1, ET-1）產生失衡，引起促炎癥因子釋放，導致內皮功能損傷，這一系列過程會導致以高血壓為代表的一系列心血管疾病的產生。既往研究表明，IH 能夠增強內皮細胞中ET-1 的表達，同時降低NO 的生成。ET-1 釋放增多及NO 釋放減少，會引起血壓升高。然而，IH 如何調節ET-1 表達與NO 產生的機制尚未明確。有學者研究發現，細胞外囊泡（Extracellular vesicles,EVs）與內皮細胞直接持續接觸，并通過調節內皮細胞增殖、遷移等過程調節血管收縮與舒張功能，進而導致內皮功能障礙。EVs 是由各種類型的細胞分泌的納米顆粒，封裝了廣泛的功能蛋白質、脂質和核酸。紅細胞是血液中最豐富的細胞，是循環中細胞外囊泡的重要來源之一。從紅細胞脫落的細胞外囊泡（EVs from IHexposed RBCs, IH-REVs）可能通過誘導血管活性因子的產生影響內皮功能。

體內與體外研究表明，IH-REVs 可引起顯著的內皮功能障礙。IH-REVs 抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路可阻斷內皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase, eNOS）的磷酸化過程，并通過激活內皮細胞內的細胞外信號調節激酶（Extracellular signal-regulated kinases1/2，Erk1/2）通路提高ET-1 的表達。PI3K/Akt 信號通路促進的eNOS 磷酸化在eNOS活性和NO 生成的調節中起著重要作用。Erk1/2 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信號通路被證明可調節血管內皮中ET-1 的產 生 和 分 泌。同 時，Akt 激 活 劑SC79 和Erk 激酶抑制劑PD98059（PD98059 是一種Erk 信號的抑制劑），可逆轉IH-REVs 引起的內皮功能障礙，表明PI3K/Akt/eNOS 和Erk1/2/ET-1 通路與IH-REV 誘導的內皮依賴性舒張功能受損有關。

研究探討了IH-REVs 在調節血管張力中的作用，并首次強調IH-REVs 通過損害PI3K/Akt 信號通路和增強Erk1/2 信號通路明顯改變了eNOS 和ET-1 的表達，擴充了我們對OSAHS 導致內皮功能障礙從而引起血壓升高的機制的理解。另一項報道表明，SC79 介導的PI3K/Akt信號激活可保護大腦免受缺血/再灌注損傷，提示SC79可能是開發用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征心血管后果的藥物的一個潛在靶點。

2.2 胰島素抵抗

動物和人類研究均表明，間歇性缺氧會導致交感神經過度興奮、氧化應激以及促炎癥系統激活，這些機制與胰島素抵抗、內皮功能障礙為特征的血管重塑的發展有關。近年來多項研究證實，胰島素抵抗與高血壓關系密切。OSAHS 的特點是夜間發作的上呼吸道阻塞，引起機體常氧和低氧反復交替出現，誘導氧化應激的發生。

氧化應激指機體遭到各種刺激時，活性氧簇（reactiveoxygen species, ROS）產生過多，清除能力的減弱，引起體內自由基增加，繼而導致機體一系列病理生理過程。ROS 的產生主要歸因于線粒體電子鏈傳遞O奪電子的過程，該過程由細胞膜結合的煙酰胺腺嘌呤二核甘酸磷酸氧化酶、黃嘌呤氧化酶等催化，當機體內氧化、抗氧化這兩個體系失衡時，會導致高濃度的ROS 產生。過量ROS 還可誘導線粒體膜通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore, MPTP）開放，引起線粒體腫脹、破裂、破壞線粒體結構，導致線粒體功能損傷和細胞凋亡。

線粒體是脂肪酸-β 氧化的主要場所，而脂肪酸-β氧化是骨骼肌和肝細胞內脂肪的主要降解機制。線粒體功能障礙可導致線粒體脂肪酸-β 氧化受損，從而可能引起骨骼肌和肝臟組織中脂肪酸的積累。此外，游離脂肪酸誘導的線粒體功能障礙可引起肝臟脂肪酸的積累，進一步導致肝胰島素抵抗。線粒體自噬作為一種線粒體質量控制機制，可以靶向降解受損線粒體，抑制受損線粒體衍生的活性氧，減輕線粒體功能障礙。理論上，有絲分裂可以保留線粒體功能，加速脂肪酸氧化的降解從而減少脂肪酸積累，可能有利于肝胰島素抵抗的治療。越來越多的研究提示，有絲分裂（自噬）是肝臟胰島素抵抗的治療靶點之一。相關研究表明，有絲分裂吞噬可以改善線粒體質量，加速脂肪酸氧化降解，從而抑制肝臟胰島素抵抗和脂質積累。然而，線粒體自噬對肝胰島素抵抗的保護機制仍需要進一步研究。全面了解線粒體功能障礙與OSAHS 相關高血壓的關系，繼續探討OSAHS相關高血壓的發病機制，能夠為OSAHS 相關高血壓的防治建立更豐富的理論知識體系。

2.3 交感神經激活

OSAHS 引起反復的呼吸暫停，形成慢性間歇性缺氧，激活交感神經縮血管中樞，使交感神經活動增強，外周血管收縮，外周血管阻力增加，從而起到升高血壓作用。控制交感神經流出的中樞神經元群包括孤束核（nucleus of solitary tract, NTS）、視前正中核（median preoptic nucleus, MnPO）、腦室旁核（paraventricular nucleus of thalamus, PVN）和延髓頭端腹外側核（rostral ventrolateral medulla, RVLM）。這些中樞神經元通過相互神經投射調節交感神經活動，進而參與一系列病理生理變化。交感神經激活的原因可能為：①頸動脈體的缺氧信息傳遞到NTS 核，隨后是RVLM 和PVN，導致交感神經活動增加；②壓力敏感性受損導致NTS 活性增加，最終導致交感神經激活；③由于腎交感神經活動增加，循環血管緊張素Ⅱ水平升高，MnPO 激活，信息投射到PVN，最后交感神經興奮性驅動激活；④中樞酸堿平衡的紊亂，隨后的RVLM 刺激，以及隨后的交感神經興奮，所有這些都是由動脈內高碳酸血癥引起的；⑤通過喚醒終止呼吸暫停。

2.4 其他

JIN 等研究表明，OSAHS 相關高血壓與RAAS 系統激活相關。OSAHS 患者通常伴有睡眠結構紊亂與睡眠質量下降，片段化睡眠狀態和短睡眠不但會引發患者白天嗜睡、記憶力減退等精神癥狀，也會誘發諸多如高血壓等心血管疾病。

3.治療展望

相關數據顯示，重度OSAHS 患者未經規范治療的病死率是普通患者的3.8 倍。持續正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP）是治療OSAHS 的主要方法。交感神經活動增強是OSAHS 患者的特征之一。腎交感神經可以調節鈉穩態，腎神經激活通過改變腎血流量、增加腎素釋放，從而增加醛固酮釋放、增強鈉和水的潴留。TAKAHASHI 等使用暴露于CIH 的小鼠模型，證明腎臟去神經支配可改善CIH 誘導的高血壓和其他高腎上腺素能效應。治療性去腎交感神經（renal sympathetic denervation, RDN）術是通過經皮導管程序將隔離的低劑量射頻脈沖應用于腎動脈內皮表面來實現。WARCHOLCELINSKA等應用RDN治療難治性高血壓和OSAHS患者，并進行了術后3 個月和6 個月的評估，發現6 個月時收縮壓下降34 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kpa），舒張壓下降13 mmHg，睡眠呼吸暫停的嚴重程度也有所改善。李和平等研究表明，星狀神經節阻滯術可以改善OSAHS 患者的臨床癥狀，較好的控制血壓。目前OSAHS 相關性高血壓的治療手段仍相當匱乏，需要進一步研究。

4.小結

由于我國各地醫療衛生情況不同，未來需要深入探索關于OSAHS 相關性高血壓的預防和診治，加大OSAHS相關高血壓早發現、早診療以及發生發展機制的研究力度，進一步改進OSAHS 相關高血壓的治療手段，研發更加安全有效的臨床藥物，為疾病的早期發現及治療提供支持。