系統性免疫指數在視網膜靜脈阻塞中的研究

王 涵，祝 瑩，紀莉莉

0 引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是引起視力障礙的一個重要原因，其患病率約為0.77%[1]，是發病率僅次于糖尿病視網膜病變的一種視網膜血管疾病。當視網膜靜脈中央或分支(CRVO或BRVO)發生阻塞時，就會發生RVO。雖然以往研究證明發生RVO的危險因素包括高血壓、年齡、心血管疾病、血脂異常、吸煙等，但目前RVO的發病原因仍然不明。有研究指出炎癥反應是RVO發生的一個重要原因[2]。近年來，淋巴細胞(lymphocyte，L)、中性粒細胞(neutrophils，N)及血小板(platelet，PLT)和其衍生指標如中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)在眼部疾病特別是眼底疾病方面的診療價值逐漸得到越來越多的關注。系統炎癥免疫指數(system immune-inflammation index，SII)是一個較新的反映全身炎癥狀態的生物學指標，在眼科研究中證實與圓錐角膜、干眼和葡萄膜炎發病相關[3-5]。目前關于SII與RVO之間的關系目前國內外未見報道。綜上所述，本研究擬選取我院RVO患者進行研究，旨在明確SII在RVO患者中的表達情況及臨床價值。

1 對象和方法

1.1對象回顧性病例對照研究。選取2019-08/2021-08于大連市第三人民醫院眼科門診就診RVO患者，所有患者經過詳細的眼科和一般體格檢查。病例組：納入標準：發病時間在1mo內；年齡不小于18歲；經過眼底照相，OCT和/或FFA確診為RVO患者。排除標準：(1)合并其他眼部疾病如青光眼及年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變等其他眼底疾病和眼部腫瘤患者；(2)眼部及全身感染病史，玻璃體切割術、眼底激光治療病史患者，近3mo白內障手術患者；(3)存在腎肝心等臟器重要器質性病變者；(4)存在血液系統病變者；(5)存在自身免疫系統病變者；(6)存在惡性腫瘤者；(7)納入研究前1mo內采取非甾體類抗炎藥物、糖皮質激素等藥物治療者；(8)存在精神系統病變者。對照組：納入標準：來我院進行白內障手術、翼狀胬肉手術患者或體檢正常人群。排除標準：(1)RVO及其他眼底疾病、青光眼、角膜病、葡萄膜炎；(2)存在腎肝心等臟器重要器質性病變者；(3)存在血液系統病變者；(4)存在自身免疫系統病變者；(5)存在惡性腫瘤者。本研究經我院倫理委員會審批通過，患者知情同意，研究過程遵循《赫爾辛基宣言》。

1.2方法

1.2.1資料收集收集RVO患者及正常人眼部臨床檢查及一般體格檢查資料。眼部檢查項目包括視力、眼壓、裂隙燈、眼底鏡、眼底照相、OCT、眼底造影等檢查。體格檢查包括年齡、性別、血壓、糖尿病(DM)、高血壓(HT)等病史資料。

1.2.2血液采集受檢者前一夜空腹至少8h，第2d晨起8∶00～9∶00在空腹狀態下抽取肘靜脈血3～4mL，血液保存于EDTA抗凝管。采取全自動血液細胞分析儀測定血小板(P)、淋巴細胞(L)、中性粒細胞(N)及白細胞(W)計數，并計算NLR=N/L、PLR=P/L、SII=N×P/L。

2 結果

2.1RVO組與對照組一般資料比較本研究共納入RVO患者145例，其中CRVO患者57例(A組)，BRVO患者88例(B組)，對照組89例(C組)。A組男28例，女29例；年齡36～84(平均62.89±11.75)歲。B組男42例，女46例；年齡44～85(平均60.72±8.61)歲。C組男44例，女45例；年齡43～83(平均63.09±7.76)歲。三組間年齡、性別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，三組間高血壓及糖尿病患病率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2RVO組與對照組血液檢查參數比較A組和B組中性粒細胞、白細胞計數、NLR、SII均高于C組，差異均有統計學意義(P<0.05)；血小板、淋巴細胞計數、PLR與對照組相比，差異均無統計學意義(P>0.05)；A組和B組各指標相比，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組血液檢查參數比較

2.3SII預測RVO發生的ROC曲線SII預測RVO發生曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.631(95%CI:0.559～0.704，P<0.001)；cut off值為413.71，靈敏度為66.90%，特異度為44.94%，見圖1。

圖1 SII預測RVO發生的ROC曲線。

3 討論

RVO是導致視力喪失的第二常見視網膜血管疾病，根據流行病學調查估計目前全球RVO患者約1 640萬[6]。RVO發生后繼發黃斑水腫、玻璃體積血、新生血管性青光眼等是導致患者視力下降的主要原因。RVO早期診斷和早期治療對于疾病預后和挽救視力非常重要。針對RVO治療目前臨床上有眼底激光，玻璃體腔注射抗VEGF或緩釋激素等方法，但治療主要針對其并發癥如黃斑水腫或無灌注區的治療，對病變的血管卻沒有行之有效的治療措施，無法從根本治愈。患者黃斑水腫反復發作，視力進行性下降，總體治療效果難以令人滿意[7]。因此對于此類疾病如果能做到早期預防、早期診斷治療可能對于挽救患者視力，避免或降低盲的風險的意義更為重要。

RVO發病機制較為復雜，目前仍不清楚。近年來研究表明炎癥在RVO的發生和發展中起著重要作用[2]。白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等作為血液中的細胞成分，在炎癥反應中扮演重要角色，其衍化的炎癥標志物(如SII、NLR、PLR)在腫瘤和炎癥疾病的發生、發展、轉歸中具有重要意義[8-10]；另外由于其獲取方便、經濟廉價的特點，炎癥標志物與RVO關聯逐漸受到臨床研究人員的關注。

本研究對RVO和正常人外周血相關參數和炎癥指標進行比較后發現，CRVO和BRVO患者白細胞計數、中性粒細胞計數、SII、NLR值均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。白細胞、中性粒細胞主要參與機體免疫反應細胞，在動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的炎癥反應中發揮重要作用；炎癥反應被認為是RVO的發病機制之一，白細胞和中性粒細胞的升高從某種意義來說證明了這種推定；另外血小板在炎癥反應中活化，釋放促炎因子從而增強炎癥反應，是參與血栓形成的重要細胞。淋巴細胞在炎癥免疫反應中起重要作用，淋巴細胞減少意味著炎癥反應的減退。SII由中性粒細胞、血小板、淋巴細胞三者決定的一種綜合性評價指標，是近年來新興的一種炎癥指標[11-12]。本研究結果顯示無論是CRVO還是BRVO，SII均顯著高于對照組，ROC曲線分析表明SII的AUC為0.631(P<0.01)，SII可能作為一種危險因素成為日后RVO診斷或病程進展監測的一個有潛力的臨床評價指標。

NLR和PLR是近年來研究較多的系統炎癥指標，與腫瘤、冠心病、糖尿病等疾病相關。NLR、PLR和RVO之間的關系已有研究報道，但存在爭議。Dursun等[13]發現NLR在RVO患者中顯著升高；Zhu等[14]發現在BRVO中NLR和PLR均升高；Pinna等[15]發現無論是RVO整體還是分組后BRVO或CRVO中NLR及PLR均與正常人無顯著差異；而Liu等[16]對8個臨床研究進行薈萃分析后指出RVO組的NLR與PLR均較對照組升高，但是亞組分析卻發現無論是BRVO組還是CRVO組其PLR均與對照組無顯著差異。各個研究差異可能是研究所選取的樣本大小，入選排除標準差別等有關。另外各個研究未能將RVO患者初始病情進一步細化，如初始病情輕重，是否存在缺血等，都可能會造成研究結果的差異。本研究將對照組與RVO組的年齡、性別、高血壓、糖尿病的患病率進行了嚴格匹配，結果顯示，CRVO組和BRVO組NLR高于對照組，差異顯著，而PLR與對照組相比差異均無統計學意義(P>0.05)。這與Liu等[16]的薈萃分析結果相似，表明了NLR相較于PLR可能更適合作為RVO疾病診斷和預后預測的指標。另外CRVO組和BRVO組間各指標無顯著差異，提示RVO亞型間炎癥情況無差異。

本研究的不足在于這是一個回顧性研究，未能對SII等炎癥指標在RVO疾病變化過程中進行動態觀測；另外由于所選取的患者均為近期發病，多數患者眼底出血較多，沒有進行眼底造影，沒有對RVO患者根據是否缺血進一步分層分析。

綜上所述，本研究顯示高SII可能與RVO發生相關。SII作為一個有潛力的RVO臨床預測指標，評估SII有助于預測RVO的發生。