真菌性角膜炎的致病菌菌屬和轉(zhuǎn)歸及其影響因素分析

周曉丹，楊玉倩，徐強(qiáng)崧

0 引言

角膜炎屬常見(jiàn)眼科疾病，主要由外界病原體或自身因素致使角膜組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。角膜炎可根據(jù)致病原因分為感染性、非感染性?xún)纱箢?lèi)。真菌性角膜炎屬感染性角膜炎，且其在感染性角膜炎發(fā)病率中占比高達(dá)61.9%[1]。真菌性角膜炎由致病真菌引發(fā)，目前已知約有超70種真菌感染可導(dǎo)致角膜炎[2]。該病患者多表現(xiàn)為輕度視力障礙、眼痛、畏光、角膜潰瘍等。真菌性角膜炎具有進(jìn)展慢、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，具有極高致盲率[3]。臨床治療真菌性角膜炎多以抗真菌藥物入手，如多烯類(lèi)聯(lián)合嘧啶類(lèi)藥物，在角膜刮片、真菌培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)后根據(jù)患者情況進(jìn)一步調(diào)整用藥，而后根據(jù)恢復(fù)治療效果調(diào)整用量。從目前的治療數(shù)據(jù)分析，有效抗菌藥物少，多數(shù)真菌性角膜炎患者臨床療效不佳，致盲、復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重威脅患者身體健康[4-5]。為加深對(duì)真菌性角膜炎的了解程度，提高治療效率，必須盡快了解真菌性角膜炎致病菌菌屬分布情況，深挖其臨床轉(zhuǎn)歸影響因素。基于此，本研究納入真菌性角膜炎患者102例進(jìn)行分析，探討真菌性角膜炎的致病菌菌屬及轉(zhuǎn)歸影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。選取2018-03/2021-03于我院就診的真菌性角膜炎患者102例，其中男53例，女49例；年齡34～74(平均56.30±8.13)歲；病程1～21(平均11.40±4.78)d；文化程度大專(zhuān)及以下75例，本科及以上27例；潰瘍面積≥15mm260例，<15mm242例；浸潤(rùn)深度≥0.25mm 32例，<0.25mm 70例；前房積膿≥3mm231例，<3mm271例；居住地為農(nóng)村64例，城鎮(zhèn)38例；病因?yàn)橹参镄酝鈧?7例，其他外傷13例，無(wú)誘因62例。本研究符合《赫爾辛基宣言》內(nèi)容，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均知情同意且簽署知情同意書(shū)。

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《臨床診療指南·眼科學(xué)分冊(cè)》中關(guān)于真菌性角膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)體格檢查可見(jiàn)白色、乳白色、灰色角膜浸潤(rùn)灶，致密，外表干燥且表面欠光澤，呈現(xiàn)牙膏或苔垢樣外觀，部分有角膜內(nèi)皮斑，前房積膿[6]；(2)實(shí)驗(yàn)室涂片檢查可發(fā)現(xiàn)真菌菌絲；(3)10%～20%氫氧化鉀濕片角膜刮片檢查呈陽(yáng)性，可觀察到真菌菌絲；(4)角膜共焦顯微鏡檢查可見(jiàn)病灶內(nèi)真菌病原體；(5)角膜組織活檢培養(yǎng)陽(yáng)性，可得真菌致病菌種。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診真菌性角膜炎；(2)年齡18～75歲；(3)單眼發(fā)病；(4)首次發(fā)病且發(fā)病到首次治療時(shí)間不超過(guò)21d；(5)角膜浸潤(rùn)面積≥2mm×2mm；(6)藥物治療為首要治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)角膜出現(xiàn)穿孔或有穿孔趨勢(shì)；(2)混合性感染；(3)合并糖尿病等代謝疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等；(4)有糖皮質(zhì)激素使用史；(5)無(wú)法按時(shí)隨診。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1藥物治療采用兩性霉素B滴眼液(1.5g/L)、氧氟沙星眼膏(3g/L)、酮康唑滴眼液(3g/L)聯(lián)合治療，10min/次。浸潤(rùn)深度達(dá)1/2～3/4角膜厚度且疼痛明顯的患者口服伊曲康唑膠囊(每次100mg)或氟康唑注射液(100mg)與生理鹽水(250mL)混合靜脈滴注。

1.2.1.2手術(shù)治療藥物治療14d后病灶無(wú)縮小，炎癥未控制或無(wú)控制趨勢(shì)則行手術(shù)治療。根據(jù)患者具體情況選擇手術(shù)方案，病灶直徑≥6mm、浸潤(rùn)深度<1/2角膜厚度進(jìn)行角膜病灶切除與結(jié)膜瓣覆蓋術(shù)；病灶直徑≥6mm、浸潤(rùn)深度1/2～3/4角膜厚度進(jìn)行角膜板層移植術(shù)。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)致病菌菌屬分布情況，刮取角膜病灶組織，涂抹至玻片，將標(biāo)本接種于培養(yǎng)基中保持28℃孵化2wk。根據(jù)菌落菌絲、分生孢子情況進(jìn)行菌種鑒定并記錄致病菌菌屬分布情況。(2)手術(shù)情況，記錄不同致病菌患者手術(shù)情況。(3)臨床轉(zhuǎn)歸情況，根據(jù)治療后隨訪情況對(duì)患者進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)歸分級(jí)[7]：Ⅰ級(jí)指使用抗真菌藥物即可去除病灶且治療后3mo無(wú)復(fù)發(fā)情況；Ⅱ級(jí)指除抗真菌藥物外還需聯(lián)合手術(shù)治療且治療后3mo無(wú)復(fù)發(fā)、無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥；Ⅲ級(jí)指藥物治療、手術(shù)治療時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥(青光眼、眼內(nèi)炎、無(wú)光感等)，治療后3mo內(nèi)復(fù)發(fā)。Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)為臨床轉(zhuǎn)歸良好，Ⅲ級(jí)為臨床轉(zhuǎn)歸不良。

2 結(jié)果

2.1真菌性角膜炎患者致病菌菌屬分布情況納入真菌性角膜炎患者102例，真菌檢查結(jié)果呈陽(yáng)性74例(72.5%)，致病菌屬包括鐮刀菌、曲霉菌、鏈格孢菌等，見(jiàn)表1。

表1 真菌性角膜炎患者致病菌菌屬分布情況

2.2不同致病菌患者手術(shù)情況納入患者102例中藥物治療無(wú)效后轉(zhuǎn)手術(shù)治療者13例(12.7%)。鐮刀菌、曲霉菌、鏈格孢菌、其他菌屬致病患者手術(shù)率分別為31.4%(11/35)、5.6%(1/18)、8.3%(1/12)、0(0/9)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)，其中鐮刀菌屬致病患者手術(shù)率顯著高于其他菌屬。

2.3臨床轉(zhuǎn)歸影響因素分析根據(jù)治療后臨床轉(zhuǎn)歸情況將納入患者分為臨床轉(zhuǎn)歸良好組(76例)和臨床轉(zhuǎn)歸不良組(26例)，兩組患者病程、潰瘍面積、浸潤(rùn)深度、前房積膿、致病菌屬、居住地情況差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。以上述6項(xiàng)指標(biāo)為自變量，臨床轉(zhuǎn)歸情況為因變量，采用向前法篩選自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，病程、潰瘍面積、浸潤(rùn)深度、前房積膿、致病菌屬、居住地是影響臨床轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者臨床資料比較 例(%)

表3 影響臨床轉(zhuǎn)歸的Logistic回歸分析

3 討論

真菌性角膜炎是感染性角膜炎中治療較棘手的一種，臨床可用抗真菌類(lèi)藥物不多，常用抗真菌藥物有多烯類(lèi)、唑類(lèi)，本研究所用兩性霉素B、酮康唑均屬上述兩類(lèi)藥物[8]。因真菌種類(lèi)豐富，不同致病菌對(duì)藥物敏感度有一定差異，再加之患者病情發(fā)展程度各不相同，除治療效果欠佳外，真菌性角膜炎臨床轉(zhuǎn)歸情況也較為復(fù)雜。目前治療真菌性角膜炎仍以藥物為主，藥物治療無(wú)效后再行手術(shù)治療[9-10]。為提高真菌性角膜炎治療效果，降低臨床轉(zhuǎn)歸不良風(fēng)險(xiǎn)，有效分析真菌致病菌屬情況，探究影響臨床轉(zhuǎn)歸因素十分重要[11-12]。

研究顯示，真菌性角膜炎致病菌超過(guò)70余種，且鐮刀菌、曲霉菌為其主要致病菌屬。本研究通過(guò)對(duì)102例患者進(jìn)行真菌鑒定檢查，其中74例患者呈陽(yáng)性，檢測(cè)出的致病菌屬分別為鐮刀菌、曲霉菌、鏈格孢菌及其他菌。其中，鐮刀菌占比最高，其次為曲霉菌，這與既往研究[13]結(jié)論一致。通過(guò)對(duì)不同致病菌屬對(duì)病情的影響分析，35例鐮刀菌患者中存在11例因藥物治療無(wú)效后轉(zhuǎn)手術(shù)治療的患者，說(shuō)明鐮刀菌對(duì)角膜組織破壞性更強(qiáng)，治療難度更大。有學(xué)者表示，鐮刀菌感染后，可釋放毒素造成機(jī)體機(jī)械損傷，且鐮刀菌藥物敏感性差，除對(duì)那他霉素有一定敏感性外，對(duì)其他多烯類(lèi)、唑類(lèi)藥物而言幾乎等同于耐藥[14]。這與本研究結(jié)論類(lèi)似，鐮刀菌感染藥物治療效果更差，轉(zhuǎn)手術(shù)再治療率高。

本研究通過(guò)對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、病因與真菌性角膜炎臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)明顯聯(lián)系，與病程、潰瘍面積、浸潤(rùn)深度、前房積膿、致病菌屬、居住地存在一定聯(lián)系。病程>14d、潰瘍面積≥15mm2、浸潤(rùn)深度≥0.25mm、前房積膿≥3mm2、致病菌屬為鐮刀菌、居住地為農(nóng)村的患者臨床轉(zhuǎn)歸良好率較低。分析可能是因?yàn)椴〕獭兠娣e、浸潤(rùn)深度、前房積膿、致病菌屬均與病情發(fā)展相關(guān)，病情嚴(yán)重者治療難度大、恢復(fù)困難、復(fù)發(fā)及出現(xiàn)并發(fā)癥概率大[15]。而居住地為農(nóng)村患者多數(shù)衛(wèi)生條件有限，更易引起復(fù)發(fā)[16]。通過(guò)Logistic回歸分析可知，病程、潰瘍面積、浸潤(rùn)深度、前房積膿、致病菌屬、居住地是真菌性角膜炎臨床轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)控制上述因素，針對(duì)性提高臨床轉(zhuǎn)歸良好率。

綜上所述，真菌性角膜炎有多重致病菌屬，鐮刀菌、曲霉菌為其主要致病菌，且該病臨床轉(zhuǎn)歸受多種因素影響，病程、潰瘍面積、浸潤(rùn)深度、前房積膿均為影響其臨床轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。