銀杏葉提取物聯(lián)合阿托伐他汀鈣對缺血性腦病患者的影響

李科葦

電子科技大學醫(yī)學院附屬綿陽醫(yī)院 綿陽市中心醫(yī)院急診科，四川省綿陽市 621000

缺血性腦病是一種因腦動脈循環(huán)障礙所致的腦血管疾病，具有發(fā)病急驟、病死率高、致殘率高等特點，存活患者多伴有不同程度神經(jīng)功能損傷，嚴重影響患者生活質(zhì)量，增加患者家庭和社會負擔。目前，臨床治療多以及早恢復(fù)腦血管血液循環(huán)、限制腦梗死病灶范圍擴大、改善神經(jīng)功能缺損為主。阿托伐他汀鈣是一種他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，同時還具有消炎、抗氧化、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊等作用[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物具有改善微循環(huán)、擴張血管、調(diào)節(jié)血脂等多重作用，且對神經(jīng)元發(fā)揮積極的保護作用，在治療缺血性腦病中具有較為理想的輔助作用[2]。本文觀察了銀杏葉提取物聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療缺血性腦病的療效，旨在探討中醫(yī)特色治療缺血性腦病對其神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激指標、炎癥因子表達的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月—2020年3月我院收治的86例缺血性腦病患者，采用隨機平行法將患者分為兩組：對照組43例，男23例，女20例；年齡46～79歲，平均年齡(57.31±2.78)歲；發(fā)病部位：基底核13例，腦葉11例，內(nèi)囊8例，丘腦11例。觀察組43例，男22例，女21例；年齡45～76歲，平均年齡(58.95±2.69)歲；發(fā)病部位：基底核15例，腦葉10例，內(nèi)囊7例，丘腦11例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核批準開展。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①西醫(yī)診斷符合《各類腦血管病疾病診斷要點》中的相關(guān)診斷標準[3]，臨床常伴有不同程度頭痛、頭暈、頭重等自覺癥狀，腦循環(huán)檢測提示存在腦血流低下，經(jīng)全腦血管造影(DSA)或彩色多普勒超聲檢查確診；②均為首次發(fā)病，單側(cè)病灶，發(fā)病至到院就診時間6～24h；③年齡45～79歲；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分7～21分；⑤患者均簽署知情同意書。(2)排除標準：①伴有嚴重心肝腎功能障礙、凝血功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病；②近期接受抗凝、抗纖溶、溶栓、自由基清除劑等藥物治療；③短暫性腦缺血、復(fù)發(fā)性腦梗死及伴有腦腫瘤、腦膿腫等血管或器質(zhì)性病變；④發(fā)病后出現(xiàn)嚴重的上消化道出血、頭顱外傷史、顱內(nèi)出血、出血傾向者及其他腦血管疾病導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙；⑤伴有嚴重感染、嚴重意識障礙及對本研究用藥存在嚴重過敏反應(yīng)；⑥妊娠及哺乳期婦女。

1.3 治療方法 (1)基礎(chǔ)治療：給予吸氧、維持水電解質(zhì)平衡、降血壓、降血糖、脫水降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、營養(yǎng)支持等治療。(2)對照組：予以阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，規(guī)格：20mg/片)，20mg/次，1次/d，睡前口服，連續(xù)用藥10d。(3)觀察組：在對照組給藥方案基礎(chǔ)上加用銀杏葉提取物注射液(臺灣濟生醫(yī)藥生技股份有限公司，進口藥品注冊標準JX20020341，規(guī)格：5ml∶17.5mg)，取銀杏葉提取物注射液10ml，溶于0.9%氯化鈉注射液500ml，靜脈滴注，靜滴速度控制在2～3h內(nèi)滴完，2次/d，連續(xù)用藥10d。

1.4 觀察指標

1.4.1 神經(jīng)功能缺損程度：采用NIHSS量表評估兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度，該量表包含11個項目，共計42分，得分越高，提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。

1.4.2 臨床療效：根據(jù)《2016版中國腦血管病診治指南與共識》評估治療效果[4]，其中基本痊愈：頭暈、頭痛等癥狀均完全消失，NIHSS評分減少>90%，日常生活可自理，病殘0級；顯效：主要癥狀明顯改善，NIHSS評分減少46%～90%，無明顯功能障礙，日常生活能基本自理，病殘1～3級；有效：主要癥狀有所緩解，NIHSS評分減少18%～45%，日常生活部分自理；無效：未達到上述標準，日常生活完全依賴他人，甚至病情加重，誘發(fā)嚴重的腦血管意外事件。臨床總有效率=(基本痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 氧化應(yīng)激指標：兩組治療前后抽取清晨空腹狀態(tài)下的外周靜脈血6ml，常規(guī)離心，并儲存于-20℃待檢。取3ml血清標本，應(yīng)用全自動酶標儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清氧化低密度脂蛋白(oxLDL)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)，試劑盒均由北京中山生物技術(shù)有限公司提供。

1.4.4 炎癥因子表達情況：兩組治療前后分別取3ml血清標本，應(yīng)用全自動生化分析儀，采用ELISA檢測白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，采用免疫投射比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，檢測試劑均由美國R&D公司提供。

1.4.5 不良反應(yīng)情況：比較兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能缺損程度比較 治療前兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組NIHSS評分均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較分)

2.2 兩組臨床療效比較 治療10d后，觀察組總有效率為93.02%，明顯高于對照組的76.74%(χ2=4.440，P=0.035<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3 兩組氧化應(yīng)激指標比較 治療前兩組患者血清oxLDL、SOD、MDA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清oxLDL、MDA水平均顯著降低(P<0.05)，SOD水平均顯著增高(P<0.05)，且觀察組血清oxLDL、MDA水平均低于對照組(P<0.05)，SOD水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標比較

2.4 兩組炎癥因子表達比較 治療前兩組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子表達比較

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)比較 兩組均未發(fā)生嚴重藥物不良反應(yīng)，且經(jīng)心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能檢查無異常改變。

3 討論

缺血性腦病是因腦部血循環(huán)障礙造成腦血流的灌注量減少或停止，導(dǎo)致局部腦組織缺血性壞死，常伴有不同程度的神經(jīng)功能缺損，繼而影響患者生活質(zhì)量。目前，臨床普遍認為，缺血性腦病是缺血性腦卒中的前兆，因此臨床需重視，若未及時治療，往往會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆損傷[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦病發(fā)生后，組織中的中性粒細胞、活化的巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞大量聚集，引起多種炎性細胞因子基因表達及活性增加，形成炎癥“瀑布效應(yīng)”，加重缺血性損傷，進一步損害腦部神經(jīng)系統(tǒng)[6]。另有研究報道，缺血性腦病發(fā)病后可產(chǎn)生大量自由基，釋放大量的游離氧和細胞因子，在氧化應(yīng)激下，活性氧激活NF-κB，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速腦神經(jīng)細胞凋亡，加重腦損傷[7]。因此，如何改善缺血性腦病患者神經(jīng)功能缺損，抑制炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，對改善臨床預(yù)后有重要的積極作用。

阿托伐他汀鈣是治療缺血性腦病常用藥物，是一種HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，不但可減少內(nèi)源性膽固醇合成，發(fā)揮調(diào)脂作用，阻止血小板聚集，增加局部血氧供應(yīng)，增強神經(jīng)細胞修復(fù)，還可減緩氧自由基，減緩氧自由基對細胞的氧化損傷[8-9]；同時，通過抑制單核細胞、巨噬細胞的黏附及分泌功能，可抑制NF-κB DNA結(jié)合活性，降低局灶性缺血再灌注引起的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[10]。

銀杏葉提取物是從銀杏和銀杏屬植物的干燥葉中利用醇溶液提取的物質(zhì)，主要成分為銀杏黃酮苷、銀杏苦內(nèi)酯等，其可改善血管彈性，增加局部循環(huán)量，改善腦內(nèi)微循環(huán)，促進腦缺血區(qū)血管功能恢復(fù)[11]；還可清除機體氧自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，阻止細胞膜質(zhì)的過氧化反應(yīng)，保護神經(jīng)細胞膜，保護其結(jié)構(gòu)和功能，抑制神經(jīng)細胞凋亡[12]；并可抑制毛細血管通透性，抑制炎癥反應(yīng)，抑制細胞因子、黏附因子表達，改善缺血腦組織的炎性浸潤、凋亡、壞死等病理改變，發(fā)揮腦組織保護作用[13]；此外，還可刺激兒茶酚胺釋放，刺激內(nèi)皮舒張因子表達，發(fā)揮動脈舒張作用，同時還可調(diào)節(jié)全血黏度，防止血小板聚集，增強人體血液循環(huán)量，改善血液流變學[14-15]。

NIHSS量表主要用于缺血性腦病、腦卒中等神經(jīng)功能狀態(tài)的評估，該量表對病情合理評估，個體化治療及預(yù)后評估提供理論依據(jù)，且量表簡潔、可信度高、準確性高，且具有共通性和低敏感度。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組NIHSS評分低于對照組，且總有效率高于對照組。提示相較于單純阿托伐他汀鈣治療，聯(lián)合銀杏葉提取物治療有助于進一步提高治療效果，降低腦神經(jīng)功能缺損程度。

炎性因子、氧化應(yīng)激反應(yīng)與缺血性腦病神經(jīng)功能保護作用密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)參與缺血性腦病神經(jīng)功能損傷過程。有實驗報道，大鼠缺血腦組織中的IL-6mRNA及IL-6表達明顯增高，且其含量與腦損傷程度呈正相關(guān)。IL-6可激活炎癥細胞和免疫細胞釋放更多的炎癥細胞及血管內(nèi)皮細胞生長因子表達。缺血性腦病發(fā)生后會激活小神經(jīng)膠質(zhì)細胞/巨噬細胞，上調(diào)黏附分子，激活TNF-α等細胞因子表達，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生白細胞黏附分子，促使炎癥細胞局部聚集和激活，進一步促進神經(jīng)細胞凋亡，加重神經(jīng)功能損傷。hs-CRP是臨床重要炎癥標志物，能特異性結(jié)合低密度脂蛋白，刺激黏附分子生成，損傷血管內(nèi)皮功能，并增加多種炎性細胞因子基因表達及活性，促進腦細胞損傷。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于對照組。提示兩藥聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同抗炎作用，有助于降低炎性因子表達。

活性氧大量堆積是引起缺血性腦病氧化應(yīng)激損傷的重要機制。MDA是脂質(zhì)過氧化的代謝物，能反映氧自由基的生成量。SOD是自由基清除連鎖的標志物，參與機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，其含量表達過低，常提示機體正處于氧自由基不斷生成的病理條件下，致使SOD被大量消耗。oxLDL是一種氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物，是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)并影響內(nèi)皮細胞自噬的重要氧化應(yīng)激反應(yīng)指標，其表達增高會提高內(nèi)皮細胞損傷和炎癥反應(yīng)，并是反映缺血性腦病獨立危險因素。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組血清oxLDL、MDA水平低于對照組，SOD水平高于對照組。提示兩藥聯(lián)合治療可減輕氧化應(yīng)激損傷。

綜上所述，對缺血性腦病患者結(jié)合阿托伐他汀鈣、銀杏葉提取物治療可進一步提高臨床療效，改善神經(jīng)功能，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低血清炎癥因子水平，且用藥安全性高。