發熱伴血小板減少綜合征研究熱點的可視化分析

周妍希，武瑞君，林 玲，劉元妮，張 偉，王 璽，陳志海，朱鏐孌

發熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS）是一種自然疫源性疾病，引起該病的病原體是SFTS布尼亞病毒（SFTS bunyavirus, SFTSV），在國際病毒分類委員會2021年版的病毒分類中，屬于布尼亞病毒目白蛉纖細病毒科班達病毒屬，分類名為大別班達病毒。該病于2011年在我國首次被報導，近年流行范圍不斷擴大，涉及韓國、美國、日本等國家和地區[1]。該病起病兇險，病死率高，發病機制尚不明確，缺乏有效的預防和治療手段，近年逐漸引起廣泛重視[2-3]。

CiteSpace是由Drexel大學陳超美教授開發的科學文獻計量自動化軟件，能夠分析知識演進趨勢并可視化呈現，以良好的穩定性、可讀性、豐富性，成為近年各領域文獻信息分析的重要工具[4]。本文以Web of Science（WOS）核心合集和中國知網（China national knowledge infrastructure, CNKI）為文獻檢索來源，應用CiteSpace 5.7.R2軟件，對2011—2021年關于SFTS的研究文獻進行可視化分析，呈現該領域的發展歷史、當前研究熱點及前沿發展趨勢，旨在為今后相關基礎和臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略 本研究數據來源于WOS核心合集和CNKI數據庫，由于該疾病于2011年首次被報道，因此設定文獻檢索起止時間為2011年1月1日—2021年12月31日；檢索時間為2022年2月9日。檢索策略如下：①基于WOS核心合集，以 “severe fever with thrombocytopenia syndrome” or “SFTS” or “SFTSV”or “huaiyangshan virus”為檢索詞進行主題檢索；文獻類型選擇article和review，語種為英文。將符合上述條件的文獻數據以純文本格式導出，全記錄和參考文獻為導出內容，進行信息保存，去除重復后最終檢出797篇相關文獻。②基于CNKI數據庫，檢索詞為“發熱伴血小板減少綜合征”或“淮陽山病毒”，來源為全部期刊或碩博論文，排除會議和報紙，文獻語言為中文，以Refworks格式導出。最終檢出714篇相關文獻。文獻檢索流程圖見圖1。

圖1 綜合分析框架Figure 1 The integrated analysis framework

1.2 研究方法 運用CiteSpace.5.7.R2軟件對WOS核心合集和CNKI數據庫中關于SFTS文獻的國家、作者、被引文獻、關鍵詞等數據進行可視化分析；文獻設定分析時限為2011—2021年；將時間切片（用時間段把文獻分為多個部分，根據所設置的數據提取參數，以此在每個時間段提取所需要的文獻數目）設置為1年，取TOP N=50的數據來分析作圖，其余參數均為默認值。

2 結 果

2.1 發文量分析 2011—2021年，以SFTS為主題的中、英文發文趨勢大致分為2個階段。第一個階段是2011—2015年，WOS核心合集和CNKI數據庫中，中英文發文量均逐年增加。第二個階段是2016—2021年，WOS核心合集發文量仍保持逐年上漲趨勢，在2021年達到高峰135篇。而CNKI數據庫中，從2015年的峰值83篇開始，發文量逐年下滑，至2021年減少到48篇，與2011年相當。對比WOS核心合集來看，CNKI數據庫發文量下滑是因為大部分中國學者在SCI收錄期刊發表論文，少數高水平中文研究發表在中華醫學期刊，而中國知網未收錄中華醫學系列雜志。2011—2021年WOS核心合集和CNKI數據庫中收錄的SFTS研究文獻發文數量和趨勢見圖2。

圖2 2011—2021 SFTS主題發文趨勢Figure 2 Trends in issuing documents on the theme of SFTS from 2011 to 2021

2.2 研究國家分析 應用CiteSpace.5.7.R2軟件，選擇節點類型為“Country”，選取WOS核心合集，生成國家可視化圖譜（N=62，表示節點數量；E=134，表示連線數量；Density=0.0709，表示密度），見圖3。生成圖中的文字越大，節點越大表示發文量越多；節點由紫到紅代表發文年代由遠到近。N=62表示生成62個節點即有62個國家；E=134表示這62個國家之間有134條連線，代表相互合作關系，線條粗細代表合作關系的強弱；Density=0.0709表示網絡密度，即該圖的網絡密度為0.0709。發文量排名前5的國家為中國（361篇）、美國（133篇）、日本（129篇）、韓國（126篇）、德國（21篇）。中介中心性排名前5的國家是美國（0.48）、中國（0.25）、日本（0.14）、德國（0.15）、英國（0.08）。結合WOS和CNKI數據庫發文量趨勢分析（圖2），表明我國學者始終是全球范圍內SFTS研究的主力，并且從2015年開始，研究實力逐步積累，研究層次逐漸深入，發文重心轉向國際化。

圖3 WOS關于SFTS研究的國家可視化圖譜Figure 3 National visualization map of WOS on SFTS studies

2.3 研究作者 分析以“Author”為節點類型，生成作者合作圖譜。如圖4A所示：WOS核心合集生成作者可視化圖譜（N=442, E=1650,Density=0.0169），共有442位作者，這些作者之間有1650條關聯，此圖的網絡密度為0.0169。發文頻次排名前5的作者是Masayuki Saijo（42篇）、Wei Liu（41篇 ）、Masayuki Shimojima（38篇 ）、Ning Cui（32篇）、Xuejie Yu（27篇）。并且Wei Liu和Ning Cui，學術合作十分緊密。他們在SFTS領域的研究較為深入，有較強的影響力。其中Masayuki Saijo發文量最多且研究內容廣，其研究了包括潛在的惡性疾病、血小板計數降低以及首次就診時出現震顫與SFTS患者致死結局的顯著相性關[5]，評估并總結了對SFTS潛在有效的治療藥物[6]；回顧性分析了23例SFTS死亡患者，尤其是第1例死于SFTS的日本女性的尸檢，發現所有患者均有明顯的噬血細胞，證實細胞因子風暴與SFTS的嚴重程度相關[7]。XueJie Yu、MiFang Liang 和 Chuan Li，Xiaoai Zhang、Hao Li和Chun Yuan這些作者之間的合作也較為密切，學術觀點基本代表了SFTS的研究現狀和未來方向。

圖4 WOS (A)和CNKI (B)研究者合作網絡圖譜Figure 4 WOS (A) and CNKI (B) investigator cooperation network atlas

CNKI數據庫生成的研究者合作共現圖譜中（N=253, E=666, Density=0.0209），共檢索到253位作者，這些作者之間有666條關聯，此圖網絡密度為0.0209。國內文獻發文頻次排名前5的作者是丁淑軍、黃學勇、李德新、許汴利、梁米芳。從該圖可以看出作者之間形成了不同的合作團隊，黃學勇、梁米芳、李德新、丁淑軍為主要的核心科研團隊（圖4 ）。

2.4 文獻共被引分析 CNKI導出的數據內不包含參考文獻，無法進行文獻共被引分析，在此只分析WOS核心合集的文獻共被引情況。在CiteSpace設置節點類型為“Reference”，剪切方式為“Pathfinder, Pruning sliced networks”，其余設置為默認值，生成WOS文獻共被引圖譜。 被引頻次排名前5的文獻見表1。

表1 WOS中被引頻次排名前5 的文章Table 1 Top 5 Articles Cited in WOS

2.5 關鍵詞

2.5.1 關鍵詞共現圖譜 在CiteSpace中設置節點類型為關鍵詞，剪切方式為“Pathfinder,Pruning sliced networks”,其余設為默認值。在文獻計量學中，高頻關鍵詞常被認為是表征研究熱度的重要指標[8]。中介中心性超過0.1的節點稱為關鍵節點，為該網絡的重要節點[9]。節點的顏色和大小表示發文的時間和發文量。節點越大，表示發文量越多，反之則越少。節點之間的聯線表示各節點之間的聯系。

用CiteSpace構建關鍵詞共現圖譜，WOS核心合集共生成427個關鍵詞（Nodes=427），這些關鍵詞之間有1557條連線（E=1557），此圖網絡密度為0.0171（Density=0.0171）。關鍵詞頻次和中心性排名前10的分布情況見表2。通過WOS關鍵詞共現圖譜發現，“hemorrhagic fever”、“virus”、“thrombocytopenia”、“antibody”等領域是研究重點。國際上的研究圍繞病毒本身、發病機制、感染、該病的臨床癥狀等方面。

表2 WOS核心合集中關鍵詞頻次和中心性排名前10位分布情況Table 2 Top 10 distributions of frequency and centrality of keywords in WOS Core Set

CNKI數據庫生成的關鍵詞共現圖譜共有423個關鍵詞（Nodes=423），這些關鍵詞之間有787條連線（E=787），此圖網絡密度為0.0088（Density=0.0088）。關鍵詞出現頻次和中心性排名前10的分布情況見表2、3。通過關鍵詞共現分析發現，國內SFTS研究重點在引起該病的發熱伴血小板減少綜合征病毒、流行病學以及血小板減少、發熱等疾病發病的臨床特征方面。

表3 CNKI數據庫中關鍵詞頻次和中心性排名前10位分布情況Table 3 Top 10 distributions of frequency and centrality of keywords in CNKI database

2.5.2 關鍵詞聚類圖譜 對WOS核心合集和CNKI數據庫進行關鍵詞聚類分析。WOS核心合集共生成12個聚類，CNKI數據庫共生成14個聚類，均取前10個聚類以LLR算法繪制聚類圖譜，簡單來說，LLR越大的詞越具有對這個聚類的代表性。關鍵詞聚類中有多個聚類重疊，表明該部分聚類之間聯系較為緊密。關鍵詞聚類分析中，用Q表示聚類模塊值，Q＞0.3表明聚類顯著；用S表示聚類平均輪廓值，S＞0.5表明生成的聚類合理，當S為0.7時最理想[10]。本次分析中，WOS核心合集生成的圖譜得到Q=0.5325，S=0.7907，見圖5A；CNKI數據庫生成的圖譜得到Q=0.6684，S=0.8909，提示聚類結果結構顯著，類別合理，見圖5 B。通過關鍵詞的聚類分析，發現WOS核心合集中關于SFTS的研究熱點主要聚焦于引起疾病的病原體SFTSV，圍繞該病毒展開了病毒學分類與演進、病毒蛋白、分子診斷以及內在免疫等方面研究。而CNKI數據庫中關于SFTS的研究重點是其病毒本身，檢測疾病所用的實驗技術：流式細胞術、空斑試驗，影響該病的因素，同時關注到疾病預后及流行病學特征。關于SFTS的中英文研究都關注到了SFTSV及其所屬的大類病毒、疾病的診斷，表明以上領域是國內外研究熱點，也是病毒性傳染病普遍的研究思路。

圖5 WOS (A) 和CNKI (B) 關鍵詞聚類圖譜Figure 5 WOS (A) and CNKI (B) keyword clustering atlas

2.5.3 關鍵詞突現 突現詞探測分析可以識別一定時間內某個研究領域、某個研究主題受關注度的爆發式增長，能較準確地反映該領域研究熱點的遷移。對2011—2021年SFTS相關研究進行突現詞探測，在WOS核心合集中共生成23個突現詞，突現強度最高的是“hemorrhagic fever”，從2011年一直持續到2016年。“syndrome bunyavirus”突現強度次之。“Shandong province”、“to person transmission” 關注度也較高。“risk factor”、“cluster”、“huaiyangshanvirus”、“pathogenesis”等是中間年份的關注重點。“assay”雖然持續時間很長，但是突現強度不高。此外，發現“nonstructural protein”、“scrub typhus”、“molecular detection”是近年來的研究熱點，也將是未來重要的研究方向（圖6A）。在CNKI數據庫中共生成13個突現詞，突現強度最高的是預后，是2017—2021年的研究熱點。血小板減少癥、新布尼亞病毒突現強度次之，但是持續時間不長。發熱、血小板減少是早期關注的重點。預后、病毒流行特征、實驗室指征是近年關注重點，也將是未來的研究趨勢（圖6B）。

圖6 WOS (A)和CNKI (B)中關于SFTS相關研究的突現詞A.突現強度最高的前23個關鍵詞； B. 突現強度最高的前13個關鍵詞Figure 6 Emergent words from WOS (A) and CNKI (B)regarding SFTS-related studies

2.5.4 關鍵詞時區圖譜 在關鍵詞聚類的基礎上，通過“time zone view”獲得關鍵詞時區圖譜。該圖譜體現了各聚類中關鍵詞的發展情況，顯示研究熱點與前沿動態。WOS核心合集生成的時區圖譜見圖7A，并標出了出現頻次排名前5的關鍵詞。中介中心性較高的幾個關鍵詞是“hemorrhagic fever”（0.16）、“virus”（0.14）、“animal”（0.14）、“virus infection”（0.13）。“hemorrhagic fever”首次于2011年出現，并且與每年的關鍵詞之間聯系較密切。出現頻次最高的是“bunyavirus”（262次），但是僅與2012—2015年出現的關鍵詞有聯系。2012出現較多的關鍵詞，表明圍繞SFTS誕生了較多的分支研究，如“bunyavirus”、“infection”、“to person transmission”、“phlebovirus”、“antibody”等，該年處于一個研究繁榮時期。2014年出現“cytokines”、“dc sign”、“T cell”、“nf kapper b”；2017年出現“molecular detection”、“nonstructural protein”；2019年出現“stat1”。2021年在“sfts n”、“tbk1”、“viral hemorrhagic fever”、“safety”等方面關注度較高，并且也將是未來的研究重點。整體來看，近10年國際上對SFTS的研究一直都比較關注。CNKI數據庫生成的時區圖譜見圖7B，并標出了出現頻次排名前5的關鍵詞。中介中心性較高的關鍵詞是發熱伴血小板減少綜合征病毒（0.55）、新型布尼亞病毒（0.40）、發熱伴血小板減少綜合征（0.31）。發熱伴血小板減少綜合征首次報導于2011年，同時也是頻次最高的關鍵詞（428次），與2011—2021年出現的關鍵詞均有密切聯系。2019年出現的關鍵詞較少，表明該年國內圍繞SFTS的研究成果較少，處于低谷期。2011年出現的關鍵詞最多，因為該病于2011年首次被發現。2021年出現的關鍵詞有單核細胞、B細胞、風險評估、傳染病疫情、突發公共衛生事件、Th17細胞和Treg細胞，這些也將是未來的研究熱點，表明國內關于SFTS的研究逐漸深入和系統化。

圖7 WOS（A）和CNKI（B）中關于SFTS的關鍵詞時區圖Figure 7 Key word time zone diagram for SFTS in WOS(A) and CNKI (B)

3 討 論

SFTS是一種急性病毒性傳染病，主要由蜱蟲叮咬傳播，流行于春夏季，其發病涉及環境、免疫等多種因素。本研究采用CiteSpace對國內外SFTS近10年的相關研究進行文獻計量學和可視化分析，較為直觀地反映SFTS的研究概況、熱點以及前沿發展趨勢。從發文趨勢分析可知，近10年國際上總發文量在增加，發展漸趨成熟。隨著國內外傳染病學和免疫學科研隊伍的壯大，醫學學術水平不斷提高，在SFTS的流行病學、治療方法、臨床特點等方面取得了顯著的進展。研究國家以中國、美國、日本、韓國為主。國內北京微生物與流行病研究所、中國科學院、中國疾病預防控制中心、山東大學、南京大學等研究機構之間形成較為密集的合作網絡，國外美國、日本之間的合作較為密切。WOS發文較多的是日本國立傳染病研究所和北京微生物與流行病研究所等機構；中國各大高校的附屬醫院主要依托自身的臨床、科研資源與該省市的疾病預防控制中心合作較為密切，較少開展國際間合作。

隨著醫學的不斷進步，SFTS研究的突現關鍵詞也在不斷變化，顯示了研究熱點的改變。布尼亞病毒、SFTSV、發病的臨床特點、發病機制一直是該領域研究熱點，臨床預后和早期診斷也是研究熱點和前沿。SFTS的發病機制和病毒受體目前尚不清楚，但是血小板衍生生長因子受體β是SFTSV進入細胞的重要宿主因素之一[11]，此外C型凝集素、樹突狀細胞特異性細胞間黏附分子3-抓取非整合素、淋巴結竇內皮細胞C型凝集素或非肌肉肌球蛋白重鏈IIA是SFTSV結合或進入的候選受體[12]。同時SFTS會引發細胞因子風暴，并且細胞因子風暴與SFTS 的嚴重程度相關[7]，因此與SFTS相關的細胞因子風暴將是未來研究熱點。SFSTV非結構蛋白在體外促進細胞因子/趨化因子基因的過度誘導，通過基因缺失和藥物干預，發現這種誘導的細胞因子風暴是由轉錄因子NF-κB驅動的[13]。其余研究突現詞持續時間不長，表明研究熱點在不斷改變，意味著相關領域研究在不斷進行探索和嘗試。

目前對于SFTS尚無特效的治療手段，按照普通抗病毒藥物進行干預，研究人員進行了針對SFTSV的特異性抗病毒藥物研究，利巴韋林和法比拉韋是最有希望的候選藥物[6]，但是不同SFTS患者個體對這2種藥的反應不一。有研究發現T-705即法比拉韋在Vero細胞中對SFTSV復制的抑制作用高于利巴韋林、T-1105、T-1106[14]；2011—2012年間中國河南省信陽市對收治SFTS患者最多的醫院進行調查，發現無論是致命還是非致命的SFTS，利巴韋林對血小板計數及病毒載量均無顯著影響[15]。所以科研人員和臨床工作者仍然須要尋找新的特效藥物和疫苗。中國學者胡志紅、王華林等[16]發現SFTSV非結構蛋白（NSS）主要通過抑制TBK1/IKKε-IRF3信號而發揮干擾素拮抗劑的作用。NSS介導胞漿內包涵體（IBS）的形成，阻斷IBS的形成會削弱NSS的干擾素抑制活性。此研究表明TBK1/IKKε被捕獲到SFTSV IBS上幾乎完全阻斷IFN信號轉導，提出了一種新的機制，即通過從線粒體抗病毒平臺空間，分離關鍵信號分子，來逃避病毒免疫。此外SFTSV糖蛋白（SFTSV-GP）是惟一的病毒表面蛋白，在病毒侵入過程中惟一負責受體結合和介導病毒與宿主膜的融合。暗示SFTSV-GP是一種很有前途的抗SFTSV藥物開發靶點[17]。

綜上所述，本研究運用CiteSpace對WOS核心合集和CNKI數據庫中關于SFTS進行可視化分析，發現近10年中英文發文量整體呈上升趨勢。中國、美國、日本是研究SFTS主要國家，并且各國家間研究者們的合作也較為密切。SFTSV及其所屬的大類病毒、人體免疫功能對疾病發生發展的影響是當前國內外研究的熱點。非結構蛋白，SFTS的預后，血小板減少，Treg細胞等將是未來的研究重點。但是SFTS的發病機制和病毒受體，臨床用藥仍須要進一步地探索。

本研究納入了WOS核心合集和CNKI數據庫中的SFTS相關文獻，雖然涵蓋了生物醫學領域絕大部分學術期刊，但仍有一定的不完整性，例如：CNKI數據庫未收錄中華醫學系列雜志，導致檢索數據尚有遺漏。總體來講，綜合上述兩2個數據庫得出的研究熱點和發展趨勢可以代表主流思想，為今后該領域研究提供重要的參考。