不同劑量右美托咪定對行腹腔鏡胃腸手術(shù)老年冠狀動脈性心臟病患者心肌的保護作用

王玉淼，高寧寧，李曉芳，張紅偉，樊 騰，馬聞苛，楊明月，張雪瑩，郭自偉， 常海寬，殷 杰，岳修勤

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

盡管我國心血管疾病年齡標準化死亡率有所下降，但受人口老齡化等因素的影響，心血管疾病總死亡人數(shù)仍在快速上升[1]。右美托咪定預(yù)處理對心肌具有一定的保護作用，這一理論在動物實驗中已得到證實[2-7]。有研究顯示，右美托咪啶預(yù)處理可顯著減少糖尿病大鼠心肌缺血梗死面積和降低病理變化程度，下調(diào)急性心肌損傷標志物肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)和肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)的表達[8]，提示右美托咪定可以通過減輕糖尿病大鼠心肌缺血再灌注內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕心肌損傷。SI等[9]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過降低非受體型酪氨酸蛋白激酶2的表達和磷酸化來降低血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin，IL)-6的表達、增加IL-10的表達，從而通過發(fā)揮抗炎作用來保護心肌。為進一步探討右美托咪定對心肌的保護作用，本研究將不同劑量右美托咪啶應(yīng)用于行腹腔鏡胃腸手術(shù)的冠狀動脈性心臟病患者，觀察其對患者血流動力學(xué)參數(shù)、心肌損傷標志物及炎癥因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年3月至2021年3月?lián)衿谛懈骨荤R胃腸手術(shù)的80例老年冠狀動脈性心臟病患者為研究對象。病例納入標準：(1)年齡60～75歲，體質(zhì)量50～75 kg，性別不限；(2) 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅱ～Ⅲ 級，美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅰ～Ⅱ 級；(3)術(shù)后需拔除氣管內(nèi)導(dǎo)管。排除標準：(1) 已知對右美托咪定及其他本研究藥物過敏者；(2) 近3個月發(fā)生心絞痛及嚴重心力衰竭者；(3) 術(shù)前合并有腦、肺、肝、腎或代謝性疾病者；(4)存在竇性心動過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯者；(5) 嚴重電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡者；(6)長期應(yīng)用鎮(zhèn)靜類或精神類藥物者；(7)術(shù)中出血量>800 mL或超過循環(huán)血量的20%者。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組、0.50 μg·kg-1右美托咪定組、0.75 μg·kg-1右美托咪定組和 1.00 μg·kg-1右美托咪定組，每組20例。研究過程中剔除5例患者(2例患者放棄參與試驗，2例患者腹腔鏡改為開腹手術(shù)，1例臨床資料收集不完整)，最終75例患者納入結(jié)果分析，其中對照組20例，0.5 μg·kg-1右美托咪定組19例，0.75 μg·kg-1右美托咪定組18例，1.0 μg·kg-1右美托咪定組18例。4組患者的性別、年齡、ASA分級、NYHA分級、體質(zhì)量及手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者及其家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 4組患者全身麻醉誘導(dǎo)及維持全身麻醉藥物及物品準備齊全后開始面罩吸氧，0.50 μg·kg-1右美托咪定組、0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者麻醉誘導(dǎo)前10 min 分別靜脈泵注0.50、0.75 、1.00 μg·kg-1右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248)，對照組患者靜脈泵注等劑量生理鹽水。右美托咪定泵注完畢后，所有患者靜脈注射依托咪酯(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32022379)0.3 mg·kg-1、枸櫞酸舒芬太尼注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20203650)0.5 μg·kg-1、苯磺順阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183042)0.15 mg·kg-1進行麻醉誘導(dǎo)，行輔助通氣，待肌肉松弛后，可視喉鏡引導(dǎo)氣管插管，連接麻醉機機械通氣。呼吸參數(shù)設(shè)置為吸呼比12，潮氣量為6～8 mL·kg-1。 術(shù)中采用靜脈泵注+吸入麻醉藥物進行麻醉維持，0.50 μg·kg-1右美托咪定組、0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.0 μg·kg-1右美托咪定組患者靜脈泵注右美托咪定0.5 μg·kg-1·h-1，對照組患者泵注等量生理鹽水；4組患者均吸入體積分數(shù)1.0%～2.0%七氟烷(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20040772)，維持最低肺泡濃度為1.0，靜脈泵注瑞芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20143314)0.2 μg·kg-1·min-1和丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液(北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國藥準字J20110058)4 mg·kg-1·h-1，間斷靜脈注射苯磺順阿曲庫銨，使腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)維持在40～60。術(shù)中每小時監(jiān)測1次動脈血氣，及時糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂。根據(jù)患者的血壓和心率調(diào)節(jié)麻醉藥物用量，必要時可使用血管活性藥物維持循環(huán)穩(wěn)定。手術(shù)結(jié)束前40 min停止泵注右美托咪定，手術(shù)結(jié)束前10 min 停止吸入七氟烷和停止泵注丙泊酚中/長鏈脂肪乳，縫皮時靜脈泵注舒芬太尼注射液10 μg，術(shù)后送至麻醉后復(fù)蘇室。術(shù)中監(jiān)測患者的心電圖、心率、有創(chuàng)動脈血壓、經(jīng)皮動脈血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓、BIS。所有患者手術(shù)結(jié)束后開始靜脈自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵用藥方案：舒芬太尼注射液50 μg+布托啡諾(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020454)12 mg+多拉司瓊(遼寧海思科制藥有限公司，國藥準字H20110067)12.5 mg+生理鹽水總計100 mL，鎮(zhèn)痛泵持續(xù)泵注劑量為2 mL·h-1，按壓追加劑量為0.5 mL，自控鎖定時間為15 min。

1.3 觀察指標分別在麻醉誘導(dǎo)前15 min(T1)、手術(shù)結(jié)束時(T2)、術(shù)后24 h(T3)、術(shù)后48 h(T4)抽取各組患者外周靜脈血5 mL，4 ℃下 8 000 r·min-1離心10 min，取上清液1 mL置于-70 ℃冰箱中冷藏保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清中TNF-α、IL-6、cTnI、CK-MB及氨基末端B型鈉尿肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-ProBNP)水平。

2 結(jié)果

2.1 4組患者血清中TNF-α、IL-6水平比較結(jié)果見表2。4組患者T2、T3時血清中TNF-α、IL-6水平高于T1時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。4組患者T4時與T1時血清中TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

T1時，4組患者血清中TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T2、T3時，0.50 μg·kg-1右美托咪定組、0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中TNF-α、IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；T4時，0.50 μg·kg-1右美托咪定組、0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組與對照組患者血清中TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T2時，0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中TNF-α、IL-6水平低于0.50 μg·kg-1右美托咪定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；T3、T4時，0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組與0.50 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T2時，1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中TNF-α水平低于0.75 μg·kg-1右美托咪定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組患者血清中IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；T3、T4時，1.00 μg·kg-1右美托咪定組與0.75 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 4組患者血清中TNF-α、IL-6水平比較

2.2 4組患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比較結(jié)果見表3。4組患者T2、T3、T4時血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平均高于T1時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。T1時，4組患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T2、T3、T4時，0.50 μg·kg-1右美托咪定組、0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。T2時，0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組與0.50 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；T3、T4時，0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中cTnI、CK-MB水平高于0.50 μg·kg-1右美托咪定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。T3時，0.75 μg·kg-1右美托咪定組、1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中NT-ProBNP水平高于0.50 μg·kg-1右美托咪定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。T4時，0.75 μg·kg-1右美托咪定組與0.50 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中NT-ProBNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中NT-ProBNP水平高于0.50 μg·kg-1右美托咪定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。0.75 μg·kg-1右美托咪定組與1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者各時間點血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 4組患者血清中cTnI、CK-MB、NT-ProBNP水平比較

3 討論

行非心臟手術(shù)的老年冠狀動脈性心臟病患者術(shù)前有不同程度的心肌缺血性改變，冠狀動脈循環(huán)最大儲備量減少，對手術(shù)麻醉耐受性差，手術(shù)麻醉風險高。腹腔鏡手術(shù)術(shù)中氣腹建立、牽拉、失血過多、大量輸血輸液等刺激可引起交感神經(jīng)興奮性增強，使心臟前后負荷加重，心肌氧供需平衡被打破，可進一步加重心肌缺血缺氧，因此，減輕心肌細胞損傷是維護冠狀動脈性心臟病患者圍手術(shù)期安全的重要環(huán)節(jié)。

右美托咪定是一種應(yīng)用廣泛地高選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑。右美托咪啶可通過降低促炎因子水平來抑制大腦和脊髓腎上腺素能受體的神經(jīng)元興奮，從而發(fā)揮保護心肌的作用。本研究結(jié)果表明，在接受腹腔鏡胃腸手術(shù)的冠狀動脈性心臟病患者中，給予0.50 μg·kg-1·h-1右美托咪定較給予0.75 μg·kg-1·h-1、1.00 μg·kg-1·h-1右美托咪定可更好地改善心肌缺血缺氧，降低炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮心肌保護作用。這可能與右美托咪定的抗交感神經(jīng)興奮作用和抗應(yīng)激反應(yīng)有一定關(guān)聯(lián)，本研究結(jié)果與王先學(xué)等[10]的一項Meta分析結(jié)果一致。

KYRIAZI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期刺激引起的促炎細胞因子的釋放可能是冠狀動脈痙攣、斑塊破裂或出血的重要原因之一，可導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死的發(fā)生。TNF-α、IL-6、IL-10等炎癥因子是圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)、機體組織器官損傷的主要細胞因子，TNF-α、IL-6和IL-10表達水平能夠反映全身性炎癥反應(yīng)的程度。本研究結(jié)果顯示，4組患者血清中IL-6、TNF-α水平均在T2、T3時升高，不同劑量的右美托咪啶均可降低IL-6、TNF-α水平。這表明右美托咪定可以減少腹腔鏡胃腸手術(shù)的冠狀動脈性心臟病患者的IL-6、TNF-α的釋放，通過抗炎作用減少心肌組織損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)，1.00 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中IL-6、TNF-α水平最低，提示應(yīng)用1.00 μg·kg-1的右美托咪定抗炎作用最強。以上結(jié)果表明，右美托咪定以劑量依賴性的方式調(diào)節(jié)冠狀動脈性心臟病患者手術(shù)期間和手術(shù)后的免疫反應(yīng)。

有研究表明，隨著血清中CK-MB的升高，心肌梗死面積增加，說明血清CK-MB水平可反映心肌損傷程度[12]。在健康人群中，由于NT-ProBNP的半衰期較長，血漿NT-ProBNP處于穩(wěn)定水平，當心肌缺血或壞死增加心室壁張力以及左心室重構(gòu)時，NT-ProBNP將迅速釋放到血液中，心肌缺血的嚴重程度和面積與NT-ProBNP分泌的范圍和速度有關(guān)[13]。NT-ProBNP不僅具有診斷急性心肌梗死的敏感性，而且還具有反映心肌損傷嚴重程度的特異性，也是評估急性心肌梗死預(yù)后的良好生物標志物[14]。因此，聯(lián)合觀察CK-MB、cTnI、NT-ProBNP有助于明確冠狀動脈性心臟病患者圍手術(shù)期心肌損傷情況。本研究結(jié)果顯示，在T2、T3、T4時，4組患者的血清CK-MB、cTnI、NT-ProBNP水平均高于T1時，提示手術(shù)過程中發(fā)生了心肌損傷，這可能因為手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激可引起患者交感神經(jīng)興奮，增加心臟后負荷，使心率加快而增加心肌氧耗，進而造成心肌損傷。本研究結(jié)果顯示，4組患者的血清CK-MB、cTnI、NT-ProBNP水平在T3時達高峰后緩慢下降，但在T4時仍高于T1時。由此可見，術(shù)中的創(chuàng)傷應(yīng)激能夠誘發(fā)CK-MB、cTnI、NT-ProBNP水平升高，說明即使實施非心臟手術(shù)，冠狀動脈性心臟病患者仍會出現(xiàn)不同程度的心肌損傷。本研究結(jié)果顯示，右美托咪定降低了患者血清中CK-MB和 NT-ProBNP水平，提示右美托咪定能有效降低心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，改善心肌缺血，減少心肌損傷。 本研究結(jié)果還顯示，0.50 μg·kg-1右美托咪定組患者血清中CK-MB、cTnI、NT-ProBNP水平最低，說明 0.50 μg·kg-1右美托咪定對心肌的保護作用最強。

綜上所述，冠狀動脈性心臟病患者實施腹腔鏡胃腸手術(shù)中應(yīng)用0.50 μg·kg-1的右美托咪定對心肌具有較好的保護作用。