中醫藥治療心肌纖維化的文獻計量學分析*

毛晨晗，龍 丹，王新東,3

（1.南京中醫藥大學第三臨床醫學院，江蘇 南京 210028；2.湖南中醫藥大學研究生院，湖南 長沙 410208；3.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028）

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是一種心臟間質的重塑過程，是缺血性心肌病、高血壓性心臟病等心肌重塑的關鍵病理過程[1]。目前尚無明確有效的治療方法來逆轉各種心血管疾病患者的心肌纖維化。中醫藥多成分、多途徑、多靶點的特色在防治MF中具有較好發展前景[2-3]，但學界目前的探索方向繁雜，目標指向性較差。CiteSpace和VOSviewer作為文獻計量及可視化軟件，在分析學科研究現狀、探測學科前沿、選擇科研方向等方面具有重要作用[4-5]。故本研究應用知識圖譜，通過可視化分析中醫藥治療MF的相關文獻，討論其研究現狀和前沿熱點問題，以期為中醫藥防治心肌纖維化的后續研究與發展提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索方式 以中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、維普（VIP）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）為檢索數據庫。采取高級檢索方式，以“心肌纖維化”“中醫”“中藥”“中醫藥”“中西醫結合”進行主題檢索，時間設定為自建庫以來至2021年12月31日。

1.2 納入標準 中醫藥治療MF相關的實驗研究、臨床研究、文獻研究及理論總結等。

1.3 排除標準（1）學位論文、會議論文、廣告文獻、報紙文獻；（2）重復文獻；（3）質量較低的文獻；（4）與主題無關的文獻。

1.4 數據清洗 數據清洗主要包括關鍵詞、作者所在機構等方面。（1）關鍵詞：①規范疾病名稱，如“心衰”規范為“心力衰竭”；②命名語義相同則合并，如“心臟功能”“心功能”合并為“心功能”。（2）機構名稱：①如“河南中醫學院”更名為“河南中醫藥大學”等，統一替換成新名稱。②同一機構不同科室，如“上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院中醫內科”統一替換為“上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院”。

1.5 數據可視化 運用CiteSpace 5.5 R2繪制中醫藥治療MF的知識圖譜，對其進行機構合作網絡、關鍵詞聚類、關鍵詞分布、關鍵詞突現等方面的分析。參數設置：設定Link Retain Factor=3，Nodes=3，Maximum Links Per Node=5，避免可視化內容信息過載之弊。構建關鍵詞相關圖譜時，設定時間為1983—2021年，Slice=2，Top N=50；并對網絡進行裁剪，選擇Pathfinder、Pruing slice networks、Pruing the mergd network，以更清楚地顯示主要節點構成的網路。構建作者、機構合作網絡時，設定Slice=5，且對網絡不進行裁剪，以更全面地展示作者、機構間的合作關系。其余參數設置為默認。

2 結果

2.1 文獻數量 共檢索出MF中醫相關文獻2014篇，最終納入有效文獻604篇。自建庫以來該領域早期研究極少，自2001年起，除2014年、2019年發文量有明顯回落外，總體上呈緩慢增長的趨勢，表明中醫藥治療MF領域的關注度在逐漸增高。（見圖1）

圖1 1983—2021年中醫治療MF領域年度發文量

2.2 文獻作者 通過VOSviewer進行作者合作網絡圖譜分析，圖中僅顯示發文量≥3篇的作者。節點越大，表明作者發文量越多。蔡輝發文量最高，為19篇；趙智明、趙凌杰等在該研究領域均比較活躍，影響力較大。各學者間初步形成了合作網絡，但合作較為分散。（見圖2、表1）

表1 發文量前10的作者

圖2 作者合作關系網絡圖

2.3 研究機構 研究機構合作網絡圖譜共形成106個節點，62條連線，Density=0.0111。圖中僅顯示發文量≥5篇的機構。發文量前3的機構分別為南京軍區南京總醫院、北京中醫藥大學、天津中醫藥大學第一附屬醫院。各高校與附屬醫院間的合作相對密切，但各機構間未形成緊密合作，合作比較局限，未能實現跨地域合作。上海中醫藥大學為各機構合作的樞紐。（見表2、圖3）

表2 發文量前10的機構

圖3 機構合作關系網絡圖

2.4 關鍵詞

2.4.1 關鍵詞共現 本研究剔除了“心肌纖維化”“中醫藥”等常規關鍵詞。1983—2021年中醫治療MF的高頻關鍵詞有“轉化生長因子-β1（TGF-β1）”“大鼠”“心肌梗死”等。關鍵詞共現圖譜見圖4。頻數前20的高頻關鍵詞相關信息見表3。中藥內服干預MF的研究熱點涉及經典名方、中成藥及中藥提取物；MF的常見并發癥研究主要包含高血壓病、心力衰竭等；中醫藥干預MF的作用機制主要與調控心肌纖維化相關細胞因子、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活、維持細胞外基質（extracellular matrix,ECM）的動態平衡等相關；該領域研究方法以實驗研究為主，近年來網絡藥理學、細胞凋亡等新思路、新方法引起了廣大學者關注。

圖4 關鍵詞共現圖譜

表3 頻數前20的高頻關鍵詞相關信息

2.4.2 關鍵詞聚類 模塊聚類有助于發現中醫藥治療MF領域的研究分布情況，運用LLR檢驗算法進行聚類分析，聚類結果見圖5。模塊聚類值（Q值）＞0.3，說明該聚類結構顯著；聚類平均輪廓值（S值）＞0.5，證明該聚類合理，結果具有較強說服力。圖中所展示關鍵詞為中介中心性居于前列者。

圖5 關鍵詞聚類圖譜

關鍵詞聚類為10組，聚類#0標簽為基質金屬蛋白酶，包括心康沖劑、細胞外基質、肝細胞生長因子等關鍵詞；聚類#1、聚類#2、聚類#3以并發癥為研究主題，包括高血壓病、冠心病、腎纖維化等關鍵詞；聚類#5、聚類#6、聚類#8以中藥內服為研究主題，包含黃芪桂枝五物湯、真武湯、天麻鉤藤飲、四逆湯等經典名方，參力加顆粒、芪藶強心膠囊等中成藥，以及川芎嗪、大蒜素等中藥提取物；聚類#4、聚類#7、聚類#9以作用機制為研究主題，涉及NF-κB、網絡藥理學、TGF-β1/Smads信號通路、乳酸脫氫酶等關鍵詞。

2.4.3 關鍵詞時間線視圖 基于關鍵詞聚類結果，繪制時間線圖，見圖6。1983—2001年，中醫藥治療MF為冷門領域；自2001年起，該領域越來越被學者重視。聚類#0（0.924，基質金屬蛋白酶）時間跨度最長，其次為聚類#2（0.983，高血壓病）和聚類#6（0.963，天麻鉤藤飲）；聚類#3（0.832，腎纖維化）、聚類#7（0.961，心肌肥厚）和聚類#9（1.000，擴張型心肌病）等所代表的領域為近年研究熱點。在近期仍保持熱度的聚類中，NF-κB、Smad3、自噬、姜酮和厚樸酚等關鍵詞出現較晚，可能成為未來潛在的研究熱點。

圖6 關鍵詞時間線視圖

2.4.4 關鍵詞突現 關鍵詞突現分析可顯示不同時期研究熱點的轉移情況，判斷潛在的發展趨勢及前沿研究。該領域研究熱度集中于作用機制；血管緊張素Ⅱ的探究引起了廣大學者長達11年的關注，可能代表著該領域尚未解決的科學主題或前沿方向。該領域近年的研究熱點主要集中在藥物有效成分及作用機制層面，其中氧化應激、心功能、炎癥反應為近年潛在研究熱點。（見圖7）

圖7 關鍵詞突現圖譜

3 討論

心肌纖維化以正常心肌組織中的細胞增殖、細胞外基質過度堆積為主要表現。其作為臨床眾多心血管疾病的轉歸，嚴重影響患者的生活質量及身體健康。西醫治療主要使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑等藥物，能在一定程度上控制MF的進展，但存在療效不確切、藥物耐受等不足。中醫藥治療心肌纖維化，可通過抑制RAAS激活、減輕氧化應激損傷、維持細胞外基質（ECM）動態平衡、抑制炎癥反應等多種途徑發揮其治療作用，從而延緩病情進展[2,6]。大量學者對其機制進行了研究探討，但目前探索方向繁雜、目標指向性較差。故本研究運用可視化軟件分析目前中醫藥治療心肌纖維化的研究熱點及現狀。

3.1 高影響力研究團隊 自2001年起越來越多學者關注該領域，中醫藥防治MF的優勢逐漸被重視。該領域合作團體較多，蔡輝、趙智明等形成了影響力較大的團隊，團隊內部之間合作比較緊密。以蔡輝為中心的南京軍區南京總醫院團隊，通過動物實驗揭示了心肌纖維化的病理機制，并驗證了卡托普利、鹿角方等減輕心肌纖維化的作用[7-10]。但目前不同研究團隊之間合作甚少。研究力量集中在各中醫藥院校及其附屬醫院，但網絡密度較小，各機構間合作有待加強。

3.2 研究熱點 文獻關鍵詞是對文獻內容的高度概括和凝練，關鍵詞共現圖譜、聚類時間軸及突現圖譜可以獲得該領域研究的歷史演進及熱點趨勢[11]。中藥內服及其機制研究是中醫藥治療MF領域的主要研究熱點，網絡藥理學、細胞凋亡等為潛在研究熱點。

中藥干預MF呈現多元化的特點：研究熱點除溫膽湯、血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲等經典名方外，亦集中于芪藶強心膠囊、通心絡膠囊等中成藥，以及黃芪甲苷、姜黃素、葛根素等中藥提取物。張國華[12]利用自發性高血壓大鼠（SHR）模型，通過檢測TNF-α等炎癥細胞因子的表達，探討了溫膽湯、血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲干預心肌纖維化的作用機制；沈雁等[13]研究發現血府逐瘀湯改善心肌纖維化的機制可能與抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導心肌成纖維細胞增殖有關。芪藶強心膠囊是基于絡病理論研制的治療慢性心力衰竭的中藥復方，其抑制心肌纖維化的機制主要與抑制左心室心肌組織中結締組織生長因子（CTGF）的過度表達、抑制TGF-β1/Smad3信號轉導、調節MMPs（基質金屬蛋白酶）和Ang-Ⅱ等因子表達相關[14-17]。此外，黃芪甲苷、姜黃素、葛根素等中藥提取物具有改善心肌纖維化的作用[18-20]。

此外，該領域研究者亦重視中醫藥治療MF的機制研究。心肌纖維化涉及多種細胞因子，如TGF-β、CTGF等。TGF-β1/Smads在心肌纖維化的進程中起著關鍵性的作用，是目前公認的信號通路[21]。芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸、桂枝湯等均可通過調控該通路相關因子的基因與蛋白表達抑制心肌纖維化[17，22-23]。RAAS系統激活可促進心肌成纖維細胞的增殖和心肌間質膠原的生成。蔡輝等[24]研究顯示，鹿角方可降低充血性心力衰竭大鼠血漿和心肌AngⅡ、醛固酮水平，證實鹿角方可以通過抑制RAAS激活減輕心肌纖維化。心肌細胞中ECM過量沉積是心肌纖維化的主要特征之一，ECM的動態平衡依賴于基質金屬蛋白酶（MMPs）與金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）兩種蛋白的調控[25]。研究[26]表明，淫羊藿次苷Ⅱ具有抗自發性高血壓大鼠心肌纖維化的作用，其機制與調節MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表達有關。綜上所述，中醫藥治療MF的機制已有較多成果，但還不夠全面、深入。

近年來，網絡藥理學被廣泛應用于中醫藥的研究之中。陳凱等[27]運用網絡藥理學結合中醫經典理論構建新型復方“降壓抗纖方”，并通過SHR動物模型證實其具有抗高血壓心肌纖維化的作用和良好的安全性。網絡藥理學可以從關鍵基因、信號通路的多途徑調節角度研究中醫藥治療疾病的分子機制，但尚存在數據收集、網絡分析及結果驗證方面的不足，亟需規范和引導以更好地發展[28]。

細胞凋亡亦為潛在研究熱點。慢性心力衰竭大鼠心肌纖維化的發生與心肌細胞凋亡呈正相關[29]。內質網應激（ERS）是近年來新發現的凋亡機制。內質網折疊蛋白功能異常可導致錯誤蛋白堆積。長期ERS可引起細胞凋亡。研究[30]表明，真武湯可有效抑制心力衰竭大鼠ERS信號通路，改善心肌纖維化。MAPK信號通路可參與心肌細胞凋亡及間質纖維化，這也是近年來研究熱點之一。孟慧等[31]研究發現保元湯抑制心肌梗死后缺血區纖維化的機制可能與保元湯調控p38 MAPK通路有關。PI3K-Akt信號通路在抑制心肌細胞凋亡和心室重構的過程中具有重要的作用[32]。楊嘉豪等[33]研究表明溫陽消飲方可能通過調控PI3K-Akt信號通路及相關凋亡蛋白的表達，發揮保護心肌的作用。中醫藥通過抑制細胞調亡延緩心肌纖維化是目前研究熱點，值得進一步深入研究。

3.3 研究趨勢與展望 中醫藥治療心肌纖維化具有多靶點、多途徑的特點，中西醫結合治療是未來的發展趨勢。目前中醫藥治療MF在臨床應用和機制研究中已取得不少成果，但仍存在不足。為更好地促進中醫藥治療MF領域相關研究工作開展，筆者提出以下建議。（1）治療方面：中醫藥治療MF主要方法有益氣溫陽、滋補肝腎、祛瘀化痰等[34-35]，亦有學者提出從脈絡學說[36]、“瘀毒”理論[37]、絡風內動學說[38]探討心肌纖維化的中醫病機證治，但目前對其病因病機的探討尚不全面，治則治法亦不統一。MF為復雜的病理過程，所對應的中醫病名及證型亦有所不同，治療過程中有關療效評價標準尚未標準化、統一化。故后續研究應加強對MF證候要素的探討，如制定規范統一的MF中醫證候量化表，結合多中心、高水平的臨床研究，總結符合臨床的中醫辨證分型，制定明確的臨床療效評價標準，提高對其病因病機的認識。（2）研究方面：目前中醫藥治療MF的機制研究尚不成體系，故后續研究可從不同生物學水平對其上游調控因子及下游靶向因子進行更深入的探討；目前動物模型缺乏統一標準，且在使用中藥干預時未考慮模型的對應證型，應規范MF動物模型的質控標準，運用病證結合藥理學[39]制定模型開展不同證型的研究；目前臨床研究較少，缺乏多中心、大規模、隨機平行的高水平臨床試驗，故后續研究可加強領域內研究人員的科研訓練，規范及完善試驗設計，同時應當加強團隊間合作；科研成果無法轉化為相應的臨床應用，故后續研究應運用循證醫學理念探討中醫藥防治MF的療效，加強藥理學研究和中藥質控標準，拓展和研發新藥。（3）理論方面：目前研究未重視名醫經驗，故后續研究可以借助數據挖掘等技術，加強總結中醫藥治療MF的名醫經驗，研究和挖掘中醫古籍中的MF相關條文，從而為中醫藥防治MF提供更有力的理論依據。

4 結語

中醫藥治療MF的研究數量總體呈上升趨勢，但亦存在作者、機構間合作不夠緊密等不足，故今后應當加強團隊間合作。在研究重點方面，后續研究應在重視中藥藥理、實驗研究的基礎上，重視中醫辨證及理法方藥的研究。同時后續研究可以借助數據挖掘等技術，加強對中醫藥治療MF名醫經驗的總結。此外，后續研究亦應重視臨床觀察等傳統研究方法的運用。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究只對所選數據庫中該領域的文獻進行了分析，故本研究結果僅代表納入文獻的研究情況。其次，本研究在分析時將同義關鍵詞進行合并，不能避免處理關鍵詞時的主觀性。