王成方，王之江，王偉林,2,3,4

1浙江大學醫學院附屬第二醫院 肝膽胰外科，浙江杭州 310009；2 浙江省肝膽胰腫瘤精準診治研究重點實驗室，浙江杭州 310009；3 浙江省肝癌診治技術研究中心，浙江杭州 310009；4 浙江大學肝膽胰疾病精準診治臨床創新中心，浙江杭州 310009

胰腺癌是一種高度惡性的致死性腫瘤，發病率較高且預后極差。中國國家癌癥中心2017 年統計數據顯示，胰腺癌在我國男性惡性腫瘤發病率中排名第7 位，在女性中排名第11 位，惡性腫瘤相關死亡率中排名第6 位[1]。局部胰腺癌的根治性切除術仍是唯一可治愈胰腺癌的手段，但胰腺癌患者手術切除率不足20%[2]，且即使接受根治性手術的患者，5 年生存率也不到40%[3]，甚至低至20%[4]。80%患者術后發生局部復發或遠處轉移，且大部分發生在術后2 年內，甚至24%～ 51%患者發生在術后1 年[1,5-7]。美國NCCN 和我國2021版胰腺癌指南中建議對合并包括CA19-9 顯著增高、瘤體較大、區域淋巴結腫大疑似轉移、體質量顯著降低和伴有明顯疼痛等高危因素病理診斷明確的可切除胰腺癌患者開展術前新輔助治療[8-9]。但有研究表明，約20%的可切除胰腺癌患者因新輔助治療失敗而出現疾病進展，或因化療的不良反應和體能下降錯失手術機會；術前穿刺明確病理學診斷和置管減黃等均為有創性操作，具有出血、膽管炎、胰瘺和腫瘤播散等潛在風險[10]。因而對可切除胰腺癌患者常規開展新輔助治療目前仍存在較大爭議。本研究擬對浙江大學醫學院附屬第二醫院收治的可切除胰腺癌患者新輔助治療的安全性和有效性做出初步評估，為臨床開展新輔助治療提供參考。

資料與方法

1 資料 收集2015 年3 月-2021 年7 月于浙江大學醫學院附屬第二醫院肝膽胰外科行胰腺癌根治性切除手術患者共60 例。其中經評估選取出20 例術前行新輔助治療的可切除胰腺癌患者納入本研究新輔助治療組中，再按照傾向性評分匹配1∶2 的比例，并遵照除“行術前新輔助治療”以外的納入標準(見下文)，選取同時期直接行根治性手術切除的可切除胰腺癌患者共計40 例納入本研究直接手術組中。傾向性匹配指標為年齡、性別、初始影像腫瘤直徑、腫瘤位置。新輔助治療組年齡(59.60±7.61) 歲，男性11 例，女性9 例，胰頭癌9 例；直接手術組年齡(61.54±7.70) 歲，男性22 例，女性18 例，胰頭癌18 例。兩組一般資料無統計學差異(P均＞0.05)，見表1。本研究通過浙江大學醫學院附屬第二醫院倫理委員會審批，批件號(2021)倫審研第(0677)號。所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組胰腺癌患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

納入標準：1) 行胰腺癌根治性手術切除；2)術后病理明確診斷為胰腺導管腺癌；3)術前初始評估為可切除胰腺癌；4) 行術前新輔助治療。排除標準：1)術中行合并遠處轉移灶切除的根治性切除術患者；2)新輔助治療患者未取得術前病理證據；3)臨床資料不完整。

2 治療方法 1)新輔助治療組：患者均為初始影像學評估為可切除胰腺癌，經多學科綜合診療團隊討論擬先行新輔助治療，取得術前穿刺病理明確診斷為胰腺癌，新輔助治療患者中10 例采用mFOLFIRINOX 方案，9 例采用吉西他濱+白蛋白紫杉醇(AG) 方案，1 例采用吉西他濱單藥方案，其中6 例中途更換治療方案，均為mFOLFIRINOX與AG 方案互換；其中3 例聯合行術前輔助放療。術前進行4(3～ 8)周期[Md(range)] 新輔助化療。新輔助治療經評估可行手術后給予患者根治性手術切除治療。2)直接手術組：初始影像學評估為可切除胰腺癌，未行術前新輔助治療，經評估后直接行根治性手術切除治療。兩組所有患者均常規推薦行術后輔助治療。

3 觀察指標 1)患者一般資料：性別、年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、既往基礎疾病史(高血壓、糖尿病、心腦血管疾病)、既往腹部手術史等。2)患者圍術期資料：術前影像資料，如腫瘤位置、腫瘤直徑(若術前不同影像檢查測量腫瘤直徑不同，選擇與術后病理檢查更接近的數據)、術前CA19-9 等腫瘤標志物、術前黃疸情況、診斷至手術時間、是否行術前減黃、術前影像學評估新輔助治療效果[RECIST1.1 標準，評價為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)] 等[11]；術中情況，如具體術式、手術時間、術中失血量等；術后資料，如術后住院時間、術后膽瘺、胰瘺等各種并發癥，術后非預期二次手術、術后90 d 內死亡等。3) 術后病理：腫瘤直徑、切緣情況、淋巴結轉移情況、新輔助治療病理學療效評估(改良Ryan 方案，評價為0～ 3 分) 等。4)術后輔助治療情況：術后復發情況和無病生存期(disease-free survival，DFS)，隨訪時間截止至2022 年3 月19 日。

4 相關定義和標準 可切除胰腺癌標準：參照《中國胰腺癌診治指南(2021)》，腫瘤未觸及腹腔干、腸系膜上動脈或肝總動脈，腫瘤未觸及腸系膜上靜脈或門靜脈，或有觸及但未超過180°，且靜脈輪廓規則[9]。腫瘤的TNM 分期參照美國癌癥聯合委員會腫瘤臨床分期第8 版[12]。對術后腹腔感染、膽瘺、胰瘺、胃排空延遲、術后出血的定義：參照《胰腺術后外科常見并發癥診治及預防的專家共識(2017)》[13]。

5 統計學方法 應用SPSS26.0 統計軟件進行分析。正態分布計量資料以表示，兩組比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以Md(range)表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2或Fisher檢驗。采用Kaplan-Meier 曲線及log-rank 檢驗分析兩組患者的DFS 數據。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組基線資料比較 兩組一般資料如性別、年齡、BMI、基礎疾病史、煙酒史、既往腹部手術史、術前減黃(本文指膽道支架置入或經皮肝穿刺膽道引流術)均無統計學差異(P＞0.05)。兩組術前各項腫瘤標志物、腫瘤位置、影像提示淋巴結轉移、術前影像提示血管侵犯(脾動脈、脾靜脈)、腫瘤直徑均無統計學差異(P＞0.05)。直接手術組術前黃疸較多(32.5%vs0，P=0.011)，術前膽紅素水平較高(16.2 μmol·L-1vs8.6 μmol·L-1，P＜0.001)。直接手術組診斷至手術時間明顯短于新輔助治療組(14.14 dvs86.70 d，P＜0.001)。見表1。

2 新輔助治療前后各指標變化和不良反應情況患者新輔助治療后腫瘤直徑、CA19-9、CA242、CA125、CEA 等指標呈現下降趨勢，但差異無統計學意義(P均＞0.05)。新輔助治療后影像學療效評價顯示，無CR 或PD 患者，8 例(40%)評價為PR，12 例評價為SD。新輔助治療的不良反應主要為皮疹、惡心嘔吐、肝功能異常、骨髓抑制(白細胞減少、血小板減少)、手足麻木，均為1、2 級，無3 級及以上的嚴重不良反應。見表2。

表2 新輔助治療前后患者各指標變化及化療不良反應Tab.2 Changes before and after neoadjuvant therapy and adverse events

3 兩組圍術期相關指標比較 兩組胰十二指腸切除術/胰體尾切除術比均為9/11。兩組術中行門靜脈及其他大血管切除或重建、聯合周圍其他臟器切除、腹腔鏡手術比例均無統計學差異(P＞0.05)。門靜脈及其他大血管切除或重建本組包括門靜脈切除或重建、腸系膜上靜脈重建、腹腔干切除、肝動脈重建；聯合周圍其他臟器切除指胰體尾切除聯合胃部分切除、結腸部分切除，還有1 例聯合左腎切除。兩組手術時間、術中失血量、術中輸血量、術后ICU 住院時間、術后總住院時間等差異均無統計學意義(P＞0.05)。兩組均未出現術后90 d 內死亡病例。直接手術組術后帶管出院比例較高(45.0%vs20.0%)，但兩組差異無統計學意義(P=0.058)。兩組接受術后輔助化療及手術至輔助化療的時間無統計學差異(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組圍術期相關指標比較Tab.3 Comparison of perioperative characteristics between the two groups

4 兩組手術并發癥比較 兩組術后并發癥，如術后腹腔感染、術后膽瘺、術后胰瘺、術后腹腔出血、術后胃排空延遲、術后切口感染、乳糜漏、術后肝腎功能異常、非預期二次手術方面，差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組手術并發癥比較Tab.4 Comparison of postoperative complications between the two groups

5 術后病理情況 兩組腫瘤直徑、腫瘤分化情況、病理T 分期、切除淋巴結數量、淋巴結陽性數量及陽性率、R0 切除率、神經侵犯、脈管侵犯等均無統計學差異(P＞0.05)；大血管及周圍組織器官侵犯方面，新輔助治療組1 例腸系膜上靜脈受侵、1 例胃后壁受侵，直接手術組1 例腸系膜上靜脈受侵、1 例門靜脈受侵、1 例胃壁受侵、1 例左腎實質受侵。見表5。

表5 術后病理情況Tab.5 Postoperative pathology results

6 兩組術后療效和無復發生存期比較 新輔助治療組術后病理療效評估顯示3 例Ryan 評分0 分(PCR)，2 例Ryan 評分1 分，總體對新輔助治療反應率為60%。隨訪截至2022 年3 月19 日，隨訪率100%，中位隨訪時間15(1～ 74)個月。Kaplan-Meier 曲線分析結果顯示新輔助治療組中位DFS 12 個月，直接手術組中位DFS 12 個月，術后兩組DFS 無統計學差異(log-rank 檢驗χ2=0.024，P=0.878)。見圖1。

圖1 兩組無病生存期比較Fig.1 Kaplan-Meier survival curves for disease-free survival

討 論

胰腺癌根治性切除術，R0 切除率僅有70%～76%[14-15]。研究表明大多數胰腺癌甚至是原位病灶很小的胰腺癌，發現時可能已存在微轉移[16]。新輔助治療可提高胰腺癌R0 切除率、減少淋巴結轉移，進而改善患者預后[17]。新輔助治療的方案選擇，目前的指南中多推薦AG 方案或mFOLFIRINOX 方案[8-9,18]。吉西他濱聯合替吉奧(GS)方案在日本已成為標準推薦方案，也被我國指南所推薦，對體能狀況較差的患者也可行吉西他濱單藥方案[18-19]。

本文中兩組間各項腫瘤標志物均未顯示出統計學差異。直接手術組術前黃疸比例和術前膽紅素水平明顯更高，這可能是由不同診療模式的差異造成。有研究認為CA19-9 可作為新輔助治療后療效評估的標志物，新輔助治療后CA19-9 下降超過50%的患者預后改善明顯[20-21]。一項一期臨床研究結果顯示，新輔助化療后腫瘤直徑、PET/CT 的SUVmax值和CA19-9 明顯下降，影像評估為12.9% PR 和9.7% PD[22]。De W Marsh 等[23]的研究中，新輔助治療后影像評估療效為5% CR和14% PR，中位腫瘤直徑從30 mm 下降至22 mm(P=0.26)，CA19-9 從68 U/mL 下降至31 U/mL(P=0.09)。本文結果顯示新輔助治療前后腫瘤直徑、CA19-9 等指標均呈現一定程度下降趨勢，腫瘤直徑縮小，腫瘤標志物下降，但尚未顯示出統計學差異。新輔助治療后影像學評估無CR，40% PR。一方面可能是因為目前常規影像檢查在評估胰腺癌新輔助治療效果方面確實還有著較大的局限性，RECIST1.1 標準在胰腺癌新輔助治療影像評估中的準確性不高[24]。另一方面反映出新輔助治療方案對可切除胰腺癌患者的療效并不讓人滿意。

一項關于可切除胰腺癌新輔助治療耐受性和安全性的一期臨床研究由于非預期的術中并發癥風險增加而被提前終止[25]。本文的研究結果顯示，兩組在術式與手術切除范圍方面匹配度較好，未顯示出統計學差異；直接手術組中腹腔鏡手術比例稍高，術前黃疸和膽紅素水平更高，在此背景下，兩組手術時間、術中失血量、術中輸血量均無統計學差異，顯示出新輔助治療后胰腺癌根治切除手術術中較高的安全性，并沒有增加手術時長、術中失血量及其他術中相關風險。

有研究認為新輔助化療導致的腫瘤周圍纖維化可能降低術后胰瘺的發生率，但化療的不良反應可能影響術后切口愈合并增加術后腹腔感染發生率[18]。De W Marsh 等[23]的研究中，可切除胰腺癌新輔助治療后11.8% 患者術后90 d 內死亡。還有研究表明，新輔助治療增加了胰體尾切除術后C 級胰瘺和胃排空延遲的發生率[26]。也有研究認為新輔助治療可降低術后B/C 級胰瘺和出血的發生率，降低術后住院時間與死亡率[26-28]。Vento 等[22]和Tajima 等[29]的研究顯示，新輔助治療并沒有增加術后并發癥發生率和死亡率，且無Ⅳ級或Ⅴ級嚴重并發癥發生。本研究結果顯示兩組術后并發癥、術后住院時間、術后輔助化療率及時間等方面均無統計學差異，體現出在術后恢復方面，新輔助治療并沒有表現出劣勢，具有良好的安全性。

陽性切緣和淋巴結轉移被認為是胰腺癌根治性切除術后預后不佳的重要因素[30-31]。本文結果中42.1% 的淋巴結陽性率，100% 的R0 切除率，與既往文獻基本相符[32-33]。但在R0 切除率、淋巴結陽性率、陽性淋巴結數量方面，新輔助治療并沒有體現出獲益，兩組術后病理腫瘤直徑也幾乎相同。Versteijne 等[34]的多中心臨床研究中，新輔助治療同樣沒有改善可切除胰腺癌的R0 切除率。

在新輔助治療療效評估方面，Vento 等[22]和Tajima 等[29]的研究中，無1 例表現出術后病理評估的明顯治療反應，新輔助治療呈現出較差的效果。本文術后病理評估12 例(60%)新輔助治療患者表現出了不同程度的腫瘤壞死，3 例(15%)術后病理提示PCR，5 例(25%) 達到了明顯治療反應。一方面說明新輔助治療起到了一定程度的治療效果，但尚無法達到我們的預期；另一方面結合本文影像學評估結果，再次提示目前影像學評估新輔助治療效果的不足。本文的PCR 比例偏高，可能與樣本量相對較少有關，有待更大樣本量的驗證。

新輔助治療的另一個重要目的是殺滅微小轉移病灶，減少術后早期復發，改善患者生存期。但目前現有文獻中，可切除胰腺癌新輔助治療相比直接手術具有生存獲益的報道較少。荷蘭的多中心三期臨床研究中，中位DFS 和中位OS 在新輔助治療組與直接手術組患者中幾乎相同(9.3 個月vs9.2 個月，14.6 個月vs15.6 個月)[34]。Barbier等[32]、Suzuki 等[35]和Kurata 等[36]的研究同樣未發現兩組患者OS 和DFS 有統計學差異，未顯示出生存獲益，上述研究并不推薦對可切除胰腺癌患者行新輔助治療。本研究中兩組術后DFS 無統計學差異(12 個月vs12 個月)，且兩組均存在術后1 個月復查即提示復發轉移的病例。

新輔助治療患者DFS 無明顯改善，可能是由于本文的病例中一部分非高危患者接受了新輔助治療。可切除胰腺癌與交界可切除或局部晚期胰腺癌并不相同，后兩者本身分期較晚，很難獲得良好的根治切除且同時合并遠處微轉移灶的可能較大，所以新輔助治療可以取得較良好的效果。但在初始可切除胰腺癌患者中，可能只有高危復發轉移的患者能真正潛在獲益，凸顯了可切除胰腺癌再分層的必要性。

對可切除胰腺癌患者來說，新輔助治療目前還有很長的路要走：1) 目前一線推薦的治療方案，本身有效率不夠高，新輔助治療的療效無法讓我們滿意，新的藥物和藥物組合亟待研發；2)新輔助治療的治療周期、手術時機選擇、是否聯合放療或其他手段等都有待進一步研究；3)目前指南中可切除胰腺癌術后復發的高危因素尚顯粗糙和籠統，沒有明確的量化分類分級手段；4)我們目前缺乏胰腺癌藥物敏感度或耐藥性的生物標記物、靶點等，或是其他可有效預測藥效的手段，無法對新輔助治療方案進行精準與個體化的選擇；5) 新輔助治療前需取得病理學證據，但反復多次活檢仍有約25%患者無法明確病理學證據[37]。

本研究為單中心小樣本回顧性研究，尚需高質量的大樣本多中心隨機對照研究進一步驗證。

綜上所述，雖然新輔助治療并沒有明顯增加手術相關風險，具有良好的安全性，但同樣也沒有在腫瘤降期、提高R0 切除率、降低淋巴結陽性率等局部控制方面體現出優勢，在術后無病生存期上也沒有體現出長期生存優勢。因此，我們進入全面的可切除胰腺癌新輔助治療階段為時尚早，可以對高危復發轉移的可切除胰腺癌患者嘗試性開展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。