腦卒中繼發下橄欖核變性的臨床、影像學特征和治療綜述

王峰，李軍，賈子善，王瑞，謝惠敏

解放軍總醫院第一醫學中心 康復醫學科，北京 100853

下橄欖核變性(hypertrophic olivary degeneration，HOD)是一種非常罕見的突觸變性，由齒狀核-紅核-橄欖核通路(dentato-rubro-olivary pathway，DROP)，即格莫三角(Guillain-Mollaret triangle，GMT)受到破壞引起，并影響下橄欖核(inferior olivary nucleus，ION) 的功能[1-2]。近年來腦卒中后HOD 的相關個案報道逐漸增多，臨床醫生對該疾病認識不足，臨床上尚無統一的治療方法和原則，為加深對該疾病的進一步認識，現將腦卒中繼發HOD 相關文獻報道進行回顧性分析，以提高對該病的診療水平。HOD 首先于1887 年由Oppenheim 描述，他在尸檢中觀察到ION 的病理性增大，病因被Foix 等描述為“跨突觸變性”，指當傳入纖維損傷時，由于突觸輸入的缺失引起的神經元改變。因此，HOD 是ION 傳入神經被阻斷的結果，是一種獨特的變性類型，其最初導致病變ION 肥大而非萎縮[3]。在功能上，ION 在運動協調、平衡和姿勢的維持中發揮作用，提高意識性運動的精確度和效率。齒狀紅核束參與控制精細自主運動的反射弧。本文收集1995 年1 月-2021 年7 月國內外各種期刊公開報道的HOD 病例，對其臨床特點和治療預后進行綜述，為臨床診治該疾病提供借鑒。

1 HOD 的流行病學特點

本綜述排除非腦卒中原發病、數據質量較差、年齡＜18 歲的病例報道文獻，篩選出符合要求的文獻共計76 篇，共報道138 例患者[1-2,4-77]。統計發現文獻報道的患者年齡為21～ 80(54.46±10.72)歲。其中男性93 例，女性32 例，13 例性別不詳。病例以男性(67.39%)多見。原發腦卒中類型：腦出血95 例(68.84%)，腦梗死41 例，2 例類型不明。54 例描述存在伴發病，其中高血壓伴發率最高(48 例)，其次為糖尿病(11 例)[1-2,4-77]。從文獻中可見腦卒中繼發HOD 的患者出血多于梗死。

2 HOD 的臨床表現特點

文獻中有94 例患者描述出現癥狀加重或新發癥狀，有10 例未具體描述。84 例患者中首發癥狀：震顫(35 例)，頭暈(13 例)，構音障礙(9 例)，步行障礙(9 例)，視物模糊(9 例)，吞咽困難(4 例)，復視(2 例)，不自主舞蹈樣運動(2 例)，幻視幻聽(1 例)。由此可見HOD 患者出現首發癥狀的特點——震顫最為常見，其次是頭暈、構音障礙、步態不穩、吞咽困難等。

除了首發癥狀中的震顫、頭暈、構音障礙、步態不穩、吞咽困難，主要癥狀和體征還包括共濟失調(63 例，75.00%)、四肢或軀干震顫(54 例，64.29%)、腭肌震顫(53 例，63.10%)、構音障礙(50 例，59.52%)、眼肌震顫(54 例，64.29%)、步行障礙(36 例，42.86%)、中樞性面癱(14 例，16.67%) 等(表1)[1-2,4-77]。在HOD 導致的震顫中，腭肌震顫最為常見，其次是四肢震顫、眼肌震顫、頭部震顫。與其他綜述相比，本綜述腭肌震顫發生率較高[78]。腭肌震顫包括兩個類型——癥狀性腭震顫和原發性腭震顫。癥狀性腭震顫被定義為軟腭和腭垂的節律性不自主運動，被認為是齒狀橄欖核路徑內的局灶性病變導致自發的節律性放電和刺激從對側齒狀核投射到下運動神經元纖維[79]。HOD 的腭肌震顫屬于癥狀性腭肌震顫。原發性腭震顫的原因仍然不明[80]，也沒有HOD 的影像學特征，存在有節律的客觀性耳鳴[81]。Holmes 震顫的特征是由姿勢性和意象性引起的靜止性震顫，并在睡眠期間消失，通常出現在單側上肢[82-83]。HOD 相關報道中Holmes 震顫較少見，本綜述中收集的文獻報道中有4 例[21,23,25,29]。這些臨床表現反映了通過齒狀紅核束的纖維失去對ION 的抑制性控制，導致下橄欖核神經元過度活躍[84]。眼肌運動障礙中報道為“一個半綜合征”3 例，其中1 例是HOD 出現后新發癥狀，2 例是腦卒中后遺留癥狀。文獻中有17 例患者腦卒中后即遺留言語不利、復視、吞咽障礙，之后并未報道加重或出現新發癥狀，故未納入統計。由此提示，雖然腦卒中后可遺留言語不利、復視、吞咽障礙、眼肌運動障礙等癥狀，但繼發HOD 時，原有的后遺癥可能加重，也可能出現新發癥狀，應予以鑒別。

表1 HOD 的主要癥狀與體征(n=84)[1-2,4-77]Tab.1 Main symptoms and signs of HOD (n=84)

3 HOD 的影像學特點

3.1 病灶特征 HOD 多繼發于腦干病變，以腦橋最常見，少數繼發于小腦病變。原發病灶：腦干(111 例，80.43%)，小腦(13 例，9.42%)，腦橋、中腦合并小腦(5 例，3.62%)，中腦合并小腦(5 例，3.62%)，腦橋合并小腦(4 例，2.90%)(表2)[1,2,4-77]。腦卒中繼發HOD 的病變部位以腦干病變為主，尤以腦橋多見，少數繼發于小腦病變以及腦干合并小腦病變。

表2 HOD 原發病灶部位[1,2,4-77]Tab.2 Site of primary lesion

3.2 影像學改變出現的時間特征 138 例患者中102 例描述了出現影像學改變的時間，多數患者為出現HOD 癥狀后行MRI 檢查發現，少數為隨機檢查發現。經統計，腦卒中后至出現HOD 影像學改變多在0.3～ 36(6.24±5.73)個月后，常見于腦卒中后4～ 6 個月。僅2 例檢出時間為腦卒中后84個月，明顯長于其他病例。

3.3 HOD 不同階段的影像學特點 138 例患者全部描述了ION 的影像學表現，其中113 例具體描述了MRI 全部或部分檢查序列的信號改變，表現如下：T2WI 高信號(106/106)；T2 Flair 高信號(42/61)，等信號(19/61)；T1WI 等或低信號(59/59)；DWI 等信號(14/14)(表3)。所有病例都描述了影像學上ION 的大小變化，129 例ION 增大見于腦卒中后0.3～ 36(6.3±5.96)個月，8 例ION 未見增大，1 例觀察到ION 萎縮在腦卒中后2.5 年。Lana 和Tilikete 等[3,85]認為，HOD 的第一階段在原發病6 個月內發展，其特征是ION 的T2WI 的高信號，這是由于細胞質內水含量增加；沒有肥大。第二階段顯示ION 的高信號和肥大，通常在6 個月后發生。在3～ 4 年后發展到第三階段，肥大消退，ION 恢復正常體積或萎縮，ION 高信號可以無限期持續存在。一段時間后ION 萎縮表明ION 不受控制的興奮是導致神經死亡的原因。本綜述收集的文獻報道中ION 增大多見于腦卒中后0.3～36(6.3±5.96)個月，未增大的見于腦卒中后3～ 4 個月及10 個月、18 個月[1,2,4-77]。關于機制，Krings 等[86]認為橄欖核的肥大是其與齒狀核分離后缺乏抑制作用而過度興奮導致，它的病理學特征是細胞質的空泡變性和橄欖體中星形膠質細胞數量的增加[13]。

3.4 HOD 的好發位置 有47 例描述腦卒中病變側別與ION 變性側之間的關系，腦干損傷易出現同側HOD，而小腦卒中易出現對側HOD(表3)[1,2,4-77]。在61 例雙側HOD 的患者中，20 例腦卒中病灶為雙側腦干，14 例為單側腦干，2 例為雙側小腦，1 例為單側小腦，1 例為雙側腦干和單側小腦，2 例為單側小腦和單側腦干，其余21 例腦卒中病灶不詳。此外，腦卒中雙側病灶后繼發單側HOD 的也有3 例(2 例雙側腦干，1 例雙側小腦和單側腦干)。一般認為HOD 僅發生在涉及齒狀核-紅核-下橄欖核通路的病變中，橄欖-齒狀核從ION 到對側小腦齒狀核(dentate nucleus，DN)的傳入纖維，不會導致HOD。當原發病灶位于齒狀核或小腦上腳(superior cerebellar peduncle，SCP)時，對側發生HOD；在病變局限于中央被蓋束(central tegmental tract，CTT)或中腦紅核(red nucleus，RN)時發生同側HOD；當雙側CTT 和SCP、RN 病變時發生雙側HOD[87]。然而也有病例報道單側病灶產生雙側HOD。Smets 等[31]研究認為ION 與對側DN 之間的通路是雙向通路才能解釋單側病變引發雙側HOD。有研究認為對于在Wernekink 連合處穿過CTT 的中線病變，可引發雙側HOD[6]。GMT 是Guillain 和Mollaret 于1931 年發現，由一側DN、對側RN 和延髓ION 的纖維連接組成。DN 發出的傳出纖維經過SCP 交叉，到達對側RN，RN 發出纖維經CTT 下行至同側ION，ION再發出傳出纖維經小腦下腳(inferior cerebellar peduncle，ICP)到對側小腦皮質，繼而投射到DN，即構成一個完整的三角。但從ION 發出的纖維不會直接投射到DN，而是通過橄欖小腦束與小腦皮質形成連接，然后投射到DN[88]。Hayashi 等[89]報道的1 例繼發HOD 患者損傷病灶不在GMT 上，是由腦外傷和蛛網膜下腔出血導致的HOD 和遲發性共濟失調。本綜述收集的文獻報道腦干損傷致同側HOD 以及小腦損傷致對側HOD 較多，也有14 例單側腦干損傷致雙側HOD 的情況[1,2,4-77]。

表3 HOD 的MRI 表現[1,2,4-77]Tab.3 MRI manifestations of HOD

4 HOD 診斷

腦卒中繼發HOD 的診斷主要通過MRI，基于腦卒中后T2WI 上顯示局限性ION 的高信號，伴或不伴增大，同時須結合臨床病史、癥狀與體征，且在相應神經元聯系環路上追溯出病理改變后方能明確診斷。典型癥狀如鄂肌、眼肌震顫，以及發現GMT 環路的病變有助于診斷。HOD 在臨床工作中容易被誤診為梗死、腫瘤、感染或脫髓鞘性病變[32,90]，需及時診斷，以便對患者進行對癥治療。

5 HOD 的治療與預后

本綜述收集的文獻描述了59 例患者的治療情況，經治療有31 例HOD 癥狀有所緩解，21 例癥狀無明顯變化，1 例加重，2 例死亡，4 例治療效果不詳。治療用藥多是聯合用藥，組合方式的規律性不強，單個藥物的有效性難以估計。本綜述就單個藥物的有效性進行統計(表4)[1,2,4-77]，31 例應用氯硝西泮，比例最高，其他零散合用的藥物包括肌松藥、抗癲癇藥、抗帕金森藥、抗焦慮藥、營養神經、促進腦代謝藥物等。除了藥物治療之外，個別治療應用了藥物聯合針刺療法或康復訓練療法，癥狀都有緩解。2 例進行右丘腦深部腦刺激器的置入治療，手術效果不詳。

表4 藥物治療HOD 的療效統計(n,%)[1,2,4-77]Tab.4 Drug efficacy in treatment of HOD (n,%)

有文獻指出抗驚厥藥，如加巴噴丁和雙丙戊酸鈉，可降低與HOD 相關的胃腸道癥狀的嚴重程度[19]。拉莫三嗪可能加重臨床癥狀[91]。現國際上治療震顫的幾種新藥也進入了二期臨床試驗，如CAD-1883、SAGE-324 等。

文獻中有病例進行手術治療，包括腦深部電刺激術(deep brain stimulation，DBS)、丘腦損毀術。DBS 的靶點一般是丘腦腹中間核，有研究發現底丘腦后側區域為靶點的效果可能更佳[92]。Shepherd 等[25]采用中等強度的高頻(160 Hz)刺激，刺激器在白天持續打開，在睡眠時關閉，只要刺激器打開，震顫就明顯減輕。除了DBS，治療震顫的手段還有經顱磁共振引導聚焦超聲、重復經顱磁刺激、康復治療等。經顱磁共振引導聚焦超聲(簡稱磁波刀)目前治療常用靶點是丘腦腹中間核、小腦-丘腦纖維束。纖維束成像技術擴散張量成像有助于對靶點的精準定位、后期的療效評價[93]。治療特發性震顫采用中等頻率(650 kHz)的高強度聚焦超聲，利用熱效應讓溫度達到56℃以上并維持 2 s 使細胞壞死[94]。重復經顱磁治療以小腦為靶點，小于1 Hz 的低頻進行治療，也有以輔助運動前區為靶點的，有研究顯示兩個靶點的治療效果相差不大[95]。由于重復經顱磁的療效持續時間不長，持續的θ 暴發刺激是經顱磁治療的另一種模式，顯示出了較持久的療效。康復治療在中樞神經系統疾病的治療中逐漸被廣泛認可，有研究顯示抗阻訓練、瑜伽練習對震顫有較好的改善作用[96-97]。這些技術具有無創性的優點，可作為今后治療HOD 致震顫的參考方向。還有目前處于研究階段的低能量超聲神經調控技術，可對神經系統產生興奮或抑制從而進行雙向調控，也是一個治療HOD 的研究方向。

本綜述收集的文獻報道了20 例患者的隨訪結果[1,2,4-77]。9 例癥狀減輕(隨訪腦卒中后1～ 36 個月)，1 例癥狀基本消失(腦卒中后18 個月)，5 例癥狀無變化(腦卒中后1～ 18 個月)，2 例癥狀加重(分別為腦卒中后5 個月和12 個月)，3 例死亡(腦卒中后1～ 12 個月)。HOD 的預后多不佳，多數震顫持續終生，少數患者數年后緩解，極少數癥狀消失，這可能與ION 萎縮有關[32]。隨訪出現死亡的病例較少，多是死于肺部感染等并發癥。

6 結語

腦卒中繼發HOD 好發于腦干或小腦卒中后6 個月，以腦橋卒中最常見，主要臨床表現有腭肌和眼肌震顫、四肢或軀干震顫、共濟失調、頭暈等。MRI 以局限性下橄欖核T2WI 高信號最常見。治療藥物可能有效的是氯硝西泮、卡馬西平、乙哌立松，但目前還未找到療效顯著的手術或藥物等治療方式。無創性治療方式為未來治療HOD 提供了一個新的研究方向。