低溫氧氣霧化在放射性口腔黏膜炎患者的應用

歐娜，綦三陽，胡小萍，譚荊星，熊蓉

放射性口腔黏膜炎(Radiation-induced Oral Mucositis, RIOM)在鼻咽癌放療患者中的發生率高達85%～100%[1]，主要表現為口腔黏膜紅斑、潰瘍、疼痛。此外，還會出現口干、口腔微環境失調[2]，進而誘發口腔感染或全身感染[3-5]。RIOM的發生不僅降低了鼻咽癌放療患者的生活質量，還會降低腫瘤治療方案的完成率[6]。目前防治RIOM的給藥方式，主要以口腔含漱、局部涂抹或貼敷、口服藥劑或靜脈用藥為主[7-8]，但療效參差不齊[9]。因此，探索有效防治RIOM的新方法成為臨床研究中亟待解決的問題。低溫可以抑制炎癥反應，減輕黏膜水腫，減輕疼痛[10]。氧氣霧化利用高速氧氣氣流，讓藥液形成霧狀懸液，使藥液的滲透和彌漫性更強。同時氧氣還能提高動脈血氧分壓，促進組織新陳代謝，提高局部組織抵抗和修復能力[11]。我科將低溫氧氣霧化吸入用于鼻咽癌放療患者RIOM的防治中，取得較好的效果。方法與結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 該研究方案由南華大學附屬南華醫院倫理審查委員會批準(批號為2020-ky-40)。納入2020年1～10月在我院接受放療的鼻咽癌患者。納入標準：①經臨床、影像學和病理檢查確診為鼻咽癌；②年齡≥18歲；③Karnofsky功能狀態評分(KPS)≥70分；④首次接受放射治療，無同步化療者，未使用放射增敏劑者；⑤自愿參加本研究，能按要求配合治療并簽署知情同意書；⑥具備良好溝通、表達能力。排除標準：①對冷過敏者；②氣道高反應性或霧化不耐受者；③干預期間不愿配合戒煙、禁酒者；④有先天性的口腔黏膜性疾病者；⑤有嚴重的心、肝、腎及造血系統疾病者；⑥有嚴重心理精神疾病者。為避免實驗沾染，采取整群隨機法，通過抽簽法將2個病區隨機分為對照組與干預組。根據納入排除標準，研究人員共獲得110例研究對象，對照組 58例和干預組52例。其中，5例(對照組3例、干預組2例)在接受干預前因為對干預效果不確定而終止了參與；3例(對照組1例、干預組2例)因經濟問題而放棄繼續放療；對照組1例因大出血死亡。最終對照組54例、干預組47例完成全程干預。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2方法

1.2.1放射治療 患者均采用同步加量調強放療(SIB-IMRT)技術。腫瘤靶區(GTV)每次放療照射劑量2.2 Gy/次，高危臨床靶區(CTV)為2.0 Gy/次，低危CTV為1.82 Gy/次，共照射30次，從周一到周五，每周進行5次放療。患者在放射治療期間均需禁煙禁酒，并且給予常規口腔護理。即放射治療前后以及進食前后用常溫清水漱口；早晚使用軟毛牙刷和含氟牙膏刷牙；放療期間保持口腔濕潤，每日飲水量超過2 000 mL。

1.2.2霧化方法

兩組患者從放療開始直至放療結束后1周，每日放療前后1 h內各進行霧化吸入1次，每次持續吸入20 min。

1.2.2.1對照組 在常規口腔護理的基礎上實行常溫超聲霧化吸入，標準操作步驟如下：①將霧化器的各部件緊密連接。②在水箱底部加入250 mL常溫蒸餾水，要求蒸餾水浸沒霧化罐底部的滲透膜。③檢查無漏水后，加粒細胞刺激因子150 μg和0.9%氯化鈉30 mL到霧化罐內，再將其放入水箱，蓋緊。④連接電源，打開開關。待有氣霧噴出時，將口含嘴放入患者口中，指導患者用嘴吸氣，用鼻呼氣。

1.2.2.2干預組 在常規口腔護理的基礎上實行低溫氧氣霧化吸入，具體標準操作流程如下：①低溫儲存藥液。提前霧化所需藥液放入冰箱內冷藏，冷藏時間>1 h。②自制降溫圈。利用高分子吸水樹脂的吸水性能及維溫優勢，將含高分子吸水樹脂材質的護理墊制成合適大小的空心圓柱狀(即降溫圈)，吸水后，將其放入冰箱冷凍，冷凍時間>1 h。③抽取藥液。將低溫儲存的藥液用注射器抽出，配制成粒細胞刺激因子150 μg+生理鹽水10 mL，將其注入至氧氣霧化罐的儲液槽內。④套降溫圈。將已冷凍過的含高分子吸水樹脂的降溫圈套在氧氣霧化罐儲液槽的外周，以維持霧化吸入期間儲液槽內藥液溫低于8℃。⑤連接氧氣。將霧化罐連接氧流量表，氧流量表調至8 L/min。⑥指導患者呼吸。霧化罐的口含嘴有連續霧氣噴出后，指導患者用嘴含住并包裹霧化罐的口含嘴，指導其用嘴吸氣，用鼻呼氣。

1.2.3評價方法 ①口腔黏膜評估。每次放射治療前由經過統一培訓且對研究方案和試驗分組不知情的3名醫生對患者的口腔黏膜情況進行評估，觀察并記錄兩組患者RIOM的發生情況、嚴重程度、出現時間、持續時間。本研究根據腫瘤放射治療學組制訂的急性放射損傷分級標準進行嚴重程度評價。0級：無變化；Ⅰ級：充血、可有輕度疼痛，無需止痛藥；Ⅱ級：有片狀黏膜反應，或有反應性血清分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥；Ⅲ級：融合的纖維性黏膜反應、可伴重度疼痛，需麻醉藥；Ⅳ級：潰瘍，出血，壞死[12]。②口腔pH值和唾液流量評估。在放療開始后，每周一清晨由責任護士測量患者的口腔pH值和唾液流量。在患者清晨空腹未進食的情況下采用pH測量試紙，分別測量患者舌尖和舌一側的pH值，并記錄平均值。然后囑患者用清水漱口，并咀嚼益達牌檸檬味口香糖2粒5 min，咀嚼過程中囑患者勿做吞咽動作，吐出口香糖后，用三角漏斗收集唾液，再采用吸管過濾泡沫后測量唾液總量。

1.2.4質量控制 為了確保試驗的可靠性，研究者在干預前對低溫霧化裝置進行了控溫測試。研究者用水溫表測量3份低溫霧化器內儲液槽的藥液溫度，每隔1分鐘測量并記錄藥液溫度，共測量20 min。最終實驗結果顯示：3份藥液溫度均在4～8℃。這說明自制降溫圈能達到實驗要求。

1.3統計學方法 由雙人核對并錄入數據，采用SPSS24.0軟件進行χ2檢驗、秩和檢驗、獨立樣本t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組各放療階段RIOM發生率和嚴重程度比較 本研究中，101例研究對象均出現了不同嚴重程度的RIOM,發生率為100%。兩組RIOM嚴重程度在放療3個時間段的分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組各放療階段RIOM發生情況和嚴重程度比較 例

2.2兩組RIOM出現時間、持續時間比較 見表3。

表3 兩組RIOM出現時間、持續時間比較

2.3兩組各放療階段唾液流量及口腔pH值比較 見表4。

表4 兩組各放療階段唾液流量及口腔pH值比較

3 討論

3.1低溫氧氣霧化能減輕RIOM的嚴重程度 放療是鼻咽癌首選的治療方式[13]。但是，放射線除了殺死癌細胞外，還會損傷正常細胞。人體口腔與鼻腔鄰近，并且口腔環境濕潤，血供豐富，組成口腔黏膜上皮的復層扁平上皮細胞更新速度快、再生能力強，具有較高的放射敏感性。所以，ROIM是鼻咽癌放療患者最常見的毒副反應。RIOM嚴重程度與放療劑量相關，一般在放療劑量累計達到15 Gy時首發,累計超過60 Gy時就出現明顯惡化的趨勢，并隨著放療劑量的增加而加重[14-15]，隨著放療的終止而逐漸修復。本研究中，兩組患者RIOM的發生與發展趨勢上與以上觀點基本保持一致。兩組均在放療結束即放射劑量達到最大值時，RIOM的嚴重程度達到了最高峰。

本研究中，兩組RIOM的發生率均為100%，在放療劑量達到33 Gy、放療結束、放療結后1周這3個時間點中，對照組Ⅲ～Ⅵ級RIOM的患病率分別為18.5%、57.4%、46.3%，而干預組Ⅲ～Ⅵ級RIOM的患病率分別為4.3%、19.1%、14.9%。且3個時間點干預組RIOM嚴重程度輕于對照組(均P<0.05)。同時，兩組RIOM開始出現時間及持續時間比較，差異有統計學意義(均P<0.05)。干預組開始出現RIOM的時間較對照組延遲約2 d，且其持續時間較對照組縮短約5 d。以上結果與Bai等[16]的研究結果基本一致。Rodriguez等[17]研究發現，創面不愈合的關鍵因素是組織的嚴重缺氧，破壞了創面愈合過程中的多個方面，如血管生成、成纖維細胞增殖、炎癥反應等。Balin等[18]的研究也證明適當補充氧氣可以改善局部微循環，促進口腔黏膜細胞增殖。因此，干預組以高流量氧氣(8 L/min)為霧化吸入動力，治療時提高了口腔黏膜的氧分壓，加上低溫可抑制炎癥反應，從而改善組織缺氧、促進血管的生成、加快了口腔黏膜的愈合。

3.2低溫氧氣霧化對口腔的影響 放射線可直接損傷口腔黏膜上皮細胞,并導致腮腺、唾液腺等分泌唾液的功能障礙[19]。當腮腺組織所暴露的射線量達到20～30 Gy時即可引起唾液分泌量減少或流速減慢[20]。當放射劑量超過40 Gy時，大唾液腺的分泌功能將喪失75%以上。唾液分泌的減少將導致口腔分泌液黏度加大,口腔自身潤養自潔能力下調，口腔原有微環境失調，為真菌、細菌等的侵襲性繁殖和協同作用創造條件[21]。正常唾液的分泌量約為0.5 mL/min，口腔pH值6.6～7.1。本研究中，兩組患者唾液流量和口腔pH值均下降，干預組唾液流量和pH值下降較對照組少，這說明低溫氧氣霧化能減弱放射線對口腔內唾液腺及pH值的影響。口腔內的低溫一方面能促進腮腺血管收縮、使局部血流減少，從而減少局部組織供氧，減輕放射損傷。另一方面，低溫可使自由基擴散受阻，亦能減弱放射性損傷。但是在放療劑量達到33 Gy時，兩組pH值差異不顯著，這可能與放療劑量不大，不足以引起口腔內pH值的顯著變化有關。

4 小結

低溫氧氣霧化可減輕鼻咽癌放療患者RIOM的嚴重程度，延緩RIOM的出現并縮短病程；另外，低溫氧氣霧化在保護口腔唾液腺、維持口腔內環境方面也有一定的效果。本研究也存在一些不足。首先，低溫氧氣霧化沒能降低ROIM的發生率，并且低溫氧氣霧化組患者仍然出現了口干、口腔疼痛等不適。所以，如何更有效防治RIOM，依舊是臨床亟需解決的問題。其次，因本研究缺乏低溫氧氣霧化儀，所以采用高分子吸水樹脂材質自制降溫圈來維持藥液低溫。而采用低溫氧氣霧化儀進行低溫氧氣霧化是否能增強療效，也是未來研究中需繼續探討的問題。最后，本研究僅在一所醫院實施，未來可開展多中心、大樣本的隨機對照實驗來進一步驗證低溫氧氣霧化的效果。