類風濕關節炎患者軀體功能受限風險預測模型構建

王霞，張子云，婁雪嬌，張利娟，張黎，毛慧慧，閆翠萍， 張蓉，王莉，黃瓊，常彩云，胡聶，楊佳明

類風濕關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以慢性、進行性、侵蝕性關節炎為特征的全身性自身免疫性疾病，常見表現為關節晨僵、疼痛、腫脹。若病情延誤或控制不佳，RA可出現明顯的關節骨與軟骨損傷，最終發展為關節畸形，導致患者肢體殘疾和功能喪失。2006年全國殘疾人抽樣調查結果顯示，關節病是肢體致殘的主要原因之一，其中RA的致殘率最高[1]。RA的高致殘率嚴重影響患者勞動力和生活質量，并且增加了社會和家庭負擔[2-3]。鑒于此，探究RA患者軀體功能受限發生的危險因素，對RA患者軀體功能受限風險進行早期篩查和干預至關重要，但目前國內尚缺乏相關研究。本研究旨在構建RA患者軀體功能受限風險預測模型并進行驗證，以期盡早預測和識別RA軀體功能受限高風險患者，為個體化預測和早期干預提供參考。

1 對象與方法

1.1對象

1.1.1建模組 本研究采取便利抽樣法，于2018年12月至2019年12月，抽取湖北省9所三級甲等醫院，其中武漢、恩施、宜昌、荊州地區各2所，天門地區1所，對上述醫院的RA住院患者進行橫斷面調查。調查對象納入標準：①符合RA診斷標準[4]；②年齡≥18歲；③理解認知能力正常；④有清晰的表達能力；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意。排除標準：①有嚴重認知障礙、精神疾病且不能合作者；②調查期間有嚴重個人或家庭變故，且影響到情緒。剔除標準：剔除漏答數超過總題數10%的問卷或中途放棄填寫者。樣本量的計算根據變量個數估算，本研究自變量加因變量總共為29個，樣本量取變量個數的15倍，考慮20%的無效樣本量，計算出樣本量至少為29×15/0.8=544，本研究最終有效樣本量為628例。

1.1.2驗證組 采取便利抽樣法，選取2020年5～10月于武漢某三甲醫院住院的88例RA患者作為驗證組患者，納入和排除標準同建模組患者。

1.2方法

1.2.1研究工具

1.2.1.1一般情況調查表 社會人口學資料包括患者的性別、年齡、職業、婚姻狀況、文化程度、居住地、家庭經濟狀況、醫保類型等。疾病資料包括患者的既往史、病程、晨僵時間、疼痛(采用0～10視覺模擬評分法，0分為無痛，10分為最痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛)、28個關節腫脹和壓痛數量、最近一次血沉、疾病活動度(Disease Activity Score with 28-joint counts，DAS28)等。DAS28是根據患者的腫脹關節數、壓痛關節數、血沉及患者對近7 d的RA病情活動情況的總體評估，采用疾病活動度計算軟件計算所得。DAS28<2.6為疾病緩解，2.6≤DAS28<3.2為低疾病活動度，3.2≤DAS28≤5.1為中疾病活動度，DAS28>5.1為高疾病活動度[5]。

1.2.1.2健康評估問卷-殘疾指數(Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) 由Bruce等[6]編制，被廣泛用于評估RA患者功能狀況。經證實該問卷信效度良好。該問卷包括20個條目，涉及穿衣、起床、吃飯、行走、個人衛生、觸物、捏物、活動8個維度，采用4級計分(0～3分)，每個維度得分取其中評分最高的條目得分，最后總得分為8個維度總得分的均分。0為無功能受限，0<評分≤1為輕度功能受限，1<評分≤2為中度功能受限，2<評分≤3為重度功能受限。

1.2.1.3醫院焦慮抑郁量表 該量表為14個條目的自評量表,主要用于綜合醫院患者焦慮抑郁的篩查。該量表由2個分量表組成，其中7個條目評定焦慮，7個條目評定抑郁。有研究證實總量表及兩個分量表的信效度均良好[7]。該量表采用4級計分(0～3分),每個分量表的計分范圍均為0～21分。總分越高代表焦慮、抑郁狀態越嚴重。0～7分代表無焦慮或抑郁, 8～10分代表輕度抑郁或焦慮, 11～14分代表中度抑郁或焦慮, 15～21分代表嚴重抑郁或焦慮。

1.2.2資料收集方法 由各醫院風濕免疫科病房經過培訓的調查人員采用統一的紙質版問卷進行現場調查。調查開始前，課題負責人將各醫院風濕免疫科病房護士長納入微信群進行溝通，并將資料收集方法和注意事項編輯成文檔發在群內，對有疑問者及時予以回復解答。之后，各病區護士長選擇病區1～2名調查員進行培訓指導其資料收集的方法。問卷統一指導語，向調查對象說明研究目的，并強調本研究的匿名性。發放和回收問卷809份，剔除有重要變量缺失(如DAS28相關指標)或缺失值比例超過10%的問卷后，最終納入分析的有效問卷為628份，有效回收率77.63%。

1.2.3統計學方法 采用SPSS18.0軟件對資料進行統計分析，計數資料采用頻數和構成比描述，不符合正態分布的計量資料采用中位數和四分位數描述，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差描述，行χ2檢驗、logistic回歸分析；并采用R軟件構建列線圖模型，使用Boostrap方法對預測模型的區分度和校準度進行內部和外部驗證。檢驗水準α=0.05。行雙側檢驗。缺失值的處理采用SPSS默認的處理方式，即根據分析變量刪除存在缺失值的個體。

2 結果

2.1RA患者一般資料和疾病相關資料 建模組男131例，女493例，未填4例；年齡56.00(49.00，64.00)歲。未婚27例，已婚568例，離異14例，喪偶16例，未填3例。自評抗風濕治療效果:差39例，一般340例，好184例，很好31例，未填34例。醫保類型:自費39例，醫保543例，公費5例，低保或精準扶貧27例，未填14例。BMI:低體質量91例，正常327例，超重143例，肥胖32例，未填35例。調查時吸煙60例，不吸煙567例，未填1例；有慢性病史227例，無362例，未填39例；晨僵時間0.5(0.5，1.0)h，其中<0.5 h 320例，0.5～1.0 h 147例，>1.0 h 135例，未填26例；有關節外受累332例，無關節外受累270例，未填26例；使用生物制劑20例，未使用549例，未填59例；使用糖皮質激素160例，未使用408例，未填60例；使用NSAIDs 101例，未使用467例，未填60例；使用緩解病情抗風濕藥( DMARDs)424例，未使用144例，未填60例；合并用藥0種63例，1種317例，≥2種188例，未填60例。其他資料見表1、2。

驗證組：男15例，女73例；年齡18～84(52.54±13.95)歲。小學及以下文化程度37例，中學41例，大專及以上10例；未婚8例，已婚76例，喪偶4例；漢族85例，其他3例；農村46例，城鎮42例；農民42例，單位員工12例，個體經營者3例，其他31例；家庭經濟狀況好0例，較好9例，一般32例，較差23例，很差24例；自評抗風濕治療效果差10例，一般54例，好20例，很好3例，未填1例。醫保類型：自費3例，醫保81例，低保或精準扶貧4例。BMI:低體質量10例，正常51例，超重20例，肥胖3例，未填4例；吸煙2例，不吸煙86例；飲酒3例，不飲酒85例；有慢性病史29例，無59例；住院0次30例，1～4次43例，5～10次7例，>10次5例，未填3例；病程3(1，8)年，其中<1年31例，1～年26例，5～10年12例，>10年17例，未填2例；晨僵時間0.5(0.015，1)h， 其中<0.5 h 54例，0.5～1.0 h 16例，>1 h 15例，未填3例；有關節外受累74例，無關節外受累14例；未使用生物制劑88例；使用糖皮質激素22例，未使用66例；使用NSAIDs 19例，未使用69例；使用DMARDs 49例，未使用39例；合并用藥0種29例，1種35例，≥2種24例；疼痛評分3(2，5)分，無疼痛11例，輕度疼痛40例，中度疼痛29例，重度疼痛8例；疾病活動度緩解12例，輕度6例，中度33例，重度33例，未填4例。

2.2RA患者軀體功能受限情況 建模組：軀體功能未受限116例(18.6%)， 受限508例[輕度受限288例(46.2%)，中度受限 141例(22.6%)，重度受限79例(12.7%)]，缺失4例。驗證組：軀體功能無受限14例(15.9%)，受限74例[輕度受限38例(43.2%)，中度受限 16例(18.2%)，重度受限20例(22.7%)]。

2.3RA患者軀體功能受限的單因素分析 單因素分析結果顯示，不同性別、BMI、婚姻狀況、醫保類型、藥物治療效果、吸煙狀況、合并慢性病狀況、確診年齡、晨僵時間、關節外受累狀況、藥物使用狀況(生物制劑、糖皮質激素、NSAIDS、DMARDS、合并用藥)患者的軀體功能受限情況比較，差異無統計學意義(均P>0.05);差異有統計學意義的項目，見表1、2。

2.4RA患者軀體功能受限的多因素logistic回歸分析 以是否存在軀體功能受限(0=無，1=有)為因變量，將單因素分析中有統計學意義的項目作為自變量，進行logistic回歸分析，最終進入回歸方程的變量有民族、飲酒狀況、DAS28評分、年齡、病程、住院次數和焦慮評分，見表3。模型系數的綜合檢驗χ2=129.710，P<0.001，表示該模型總體有意義。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗P=0.943，表示該回歸模型擬合較好。

2.5RA患者軀體功能受限風險預測模型的構建及驗證 根據建模組軀體功能受限的危險因素構建風險預測模型，并繪制列線圖模型(見圖1)。參照第1行的分值標尺，每個危險因素可得出相應的分值，將所有得分相加即總分，由總分可找到相應的軀體功能受限發生概率。建模組內部驗證：結果顯示，構建的RA患者軀體功能受限風險預測模型ROC曲線下面積(Area Under the ROC Curve, AUC)為0.811，表明該模型區分度良好。繪制列線圖模型的校準曲線，結果顯示校準曲線在理想曲線附近，表明該模型預測RA患者軀體功能受限風險與實際發生風險一致性良好；Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗P=0.180，提示列線圖模型具有較好預測準確度。驗證組外部驗證：驗證集ROC曲線下面積為0.862，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗P=0.509，提示模型具有較好的區分度和校準度。

表1 建模組RA患者軀體功能受限的單因素分析(分類自變量)

表2 建模組RA患者軀體功能受限的單因素分析(連續性自變量) M(P25,P75)

表3 建模組RA患者軀體功能受限的多因素logistic回歸分析(n=628)

圖1 RA患者軀體功能受限風險預測列線圖

3 討論

3.1RA患者軀體功能受限現狀 本研究結果表明，81.4% RA患者均存在不同程度的功能受限，其中輕度軀體功能受限發生率為46.2%，中度軀體功能受限發生率為22.6%，重度軀體功能受限發生率為12.7%，說明RA患者的軀體功能受限狀況比較普遍，一方面可能與疾病本身的特點相關，另一方面也可能與患者的治療狀況、康復鍛煉狀況不理想相關。國內2009～2010年的一項全國多中心RA患者殘疾及功能受限狀況的調查結果表明，30%以上的RA患者存在中到重度的功能受限[8]，與本研究結果類似。但國內另一項2015年的單中心調查結果表明，僅22.4%的患者存在軀體功能障礙[9]，遠低于本研究結果，分析原因可能與該研究為單中心研究、納入的樣本量少，研究對象的代表性相對較差相關。來自厄瓜多爾的一項研究表明，26.6%的RA患者伴有軀體功能障礙[10]，也遠低于本研究結果，可能與該研究軀體功能受限的確定標準與本研究不同，以及文化醫療背景不同相關。

3.2RA患者軀體功能受限風險因素分析

3.2.1年齡 本研究結果表明，年齡越大，RA患者發生軀體功能受限風險越高(OR=1.481)。隨著年齡的增大，機體本身的各種功能和狀態呈下降趨勢，如活動能力下降、肌力下降、免疫力降低，各種慢性病發生率升高等，這些因素一方面可能影響患者的治療及康復，另一方面年齡越大的患者可能病程相對更長，患者的關節損傷可能更加嚴重，導致患者軀體功能受限概率更高。周云杉等[8]全國多中心調查研究及Toussirot[11]研究也得出類似的結論。

3.2.2民族 本研究結果表明，相比于漢族，少數民族患者的功能受限發生風險更高。本研究的調查對象部分來自于恩施州等少數民族相對較多地區，少數民族的文化背景、信仰、醫藥文化體系等與漢族存在一定的區別，其可能會對患者的疾病認知、就醫行為等產生一定的影響，從而影響患者的治療和軀體功能狀況。該結果尚未在其他研究中報道過，有待于進一步研究證實。

3.2.3住院次數 本研究結果表明，住院次數是RA患者軀體功能受限的危險因素(OR=1.516)。病情穩定時，患者只需在門診定期復查即可，而一旦病情復發或出現相關藥物不良反應，一般需要行住院治療，因此住院次數越多的患者，可能病情復發的次數相對更多，疾病的進展更快，關節的破壞更嚴重，因而軀體功能受限發生率越高。與Zhao等[12]對中國西南地區607例門診RA患者的研究結果相似。

3.2.4疾病活動度 本研究結果表明，隨著疾病活動度的升高，患者功能受限發生率呈進行性升高。疾病活動度指數是根據腫脹、壓痛關節數及血沉結果(或C反應蛋白結果)綜合計算所得，代表患者當前疾病總體的活動情況。疾病活動度越高，意味著殘損關節數更多，炎性反應更重，進一步影響了患者的軀體功能。孫垚等[13]對天津某醫院237例RA患者的調查研究結果也表明，疾病活動度是軀體功能的獨立影響因素。這一結果提示應采取積極有效的治療措施，盡早獲得RA的達標治療[4]。

3.2.5焦慮 本研究結果表明焦慮評分為RA患者軀體功能受限的獨立危險因素(OR=2.362)。臨床研究發現，焦慮患者多伴有免疫功能紊亂的現象。體外細胞培養試驗中，與健康正常人比較, 廣泛性焦慮障礙患者的腫瘤壞死因子 (TNF) -α和白細胞介素-17(IL-17)的水平顯著升高[14]。而近年來研究發現，IL-6、TNF-α、IL-17、IL-21等諸多細胞因子在RA的發病中起重要作用[15]。由此推測，焦慮與RA可能存在共病的機制。另有研究表明，6個月時有基線焦慮的患者疾病活動度仍明顯高于基線無焦慮的患者[16]，表明焦慮可能會對RA的疾病活動度造成影響，從而影響患者軀體功能。提示臨床醫護人員需關注情緒對RA患者軀體功能的影響，及早識別情緒障礙患者并進行干預。

3.2.6飲酒 本研究結果表明，飲酒是RA患者軀體功能受限的保護因素。研究表明，乙醇能抑制人體免疫系統活動，導致人體產生更低的炎癥因子水平，進而影響RA發病“途徑”[17]。英國一項針對873例3年及以上病程RA患者的橫斷面研究結果表明，飲酒頻率增加(每月數天)與CRP、DAS28-CRP(即依據CRP計算得出的DAS28)、疼痛評分、軀體功能受限評分和改良Larsen評分(對RA手和腳關節骨和軟骨損傷的綜合測量)呈負相關[18]。美國一項針對615例患者的前瞻性調查結果表明，適度飲酒與較好的RA功能狀態相關，每天飲酒5.1～10 g與健康評估問卷評分顯著下降相關[19]。 然而瑞典的一項研究認為，飲酒與患者總體健康狀況和健康評估問卷(HAQ)得分之間的負相關關系無統計學意義[20]。鑒于甲氨蝶呤、來氟米特等RA患者常用藥物與乙醇共同作用可能產生的不良反應，建議RA患者只攝入少量乙醇(每周少于2～3杯)或不飲酒[21]。RA患者適量飲酒的益處和安全性需要進一步研究證實。

3.3RA患者軀體功能受限風險預測模型的預測價值 本研究構建的RA患者軀體功能受限風險預測列線圖模型，內部驗證結果顯示，該模型ROC曲線下面積為0.811，表明區分度良好。擬合優度檢驗P>0.05，提示構建的RA軀體功能受限風險預測模型具有較好的預測準確度。外部驗證結果同樣提示，該模型具有較好的區分度和校準度(AUC=0.862，擬合優度檢驗P=0.509)。列線圖模型可將logistic回歸結果量化、圖形化和可視化，實現對不良臨床事件發生風險的個體化預測。臨床醫護人員可對所有入院的RA患者特別是初診患者進行功能受限的風險評估，對不同風險患者進行分層管理，對高風險患者需進行積極的醫療干預和護理干預，從而降低患者未來功能受限的發生率，提高其生活質量。考慮到該模型的預測效果可能與實際仍存在一定的偏差，實際在應用該模型時，可結合患者的關節超聲、影像學檢查結果共同對其軀體功能受限發生風險進行預測，從而實現預測效果的最大化。

4 小結

本研究構建了RA患者軀體功能受限風險預測列線圖模型，其具有良好的區分度與校準度。RA患者的年齡、民族、住院次數、疾病活動度、情緒狀況和飲酒狀況是其功能受限的風險因素，臨床上需對以上因素進行綜合評估，了解患者軀體功能受限發生風險，進一步采取針對性和個性化措施進行及早干預，從而降低患者軀體功能受限發生率。本研究的局限性在于作為一項橫斷面調查，結果可能受到患者發病初期不同狀態的影響，同時各種因素對RA患者軀體功能的影響隨時間的變化情況尚不得而知，需進一步進行隨訪研究。