安羅替尼聯合經導管肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝細胞癌的療效評估

曾紅文，劉焱森，林樹浩

（惠州市第三人民醫院普外科，廣東惠州 516000）

肝癌是臨床常見惡性腫瘤，引發肝癌的因素眾多，如病毒性肝炎、肝硬化等[1]。由于肝細胞癌早期無明顯癥狀，當大多數患者已出現門脈癌栓、肝內廣泛轉移等肝癌中晚期典型病變時，已錯過手術治療的最佳時機。目前中晚期肝細胞癌主要采用經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，其可有效阻礙腫瘤生長，但有研究顯示，其近期療效顯著，但遠期療效并不理想[2]。TACE術后遠期腫瘤血管新生，易導致腫瘤復發。安羅替尼是一種小分子的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對抑制血管新生具有顯著價值[3]。本研究將安羅替尼用于TACE術后患者，觀察兩者聯合治療對中晚期肝細胞癌的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將2016年12月至2019年12月惠州市第三人民醫院收治的82例中晚期肝細胞癌患者分為觀察組和對照組，各41例。觀察組患者中男性26例，女性15例；年齡35～68歲，平均年齡（55.24±7.30）歲；Karnofsky功能狀態評分（KPS）[4]70～88分，平均KPS評分（79.84±6.71）分；肝功能Child-Pugh分級[5]：A級25例，B級16例；淋巴結轉移13例；TNM分期[6]：Ⅲ期24例；Ⅳ期17例。對照組患者中男性28例，女性13例；年齡32～69歲，平均年齡（55.83±6.69）歲；KPS評分71～87分，平均KPS評分（78.36±5.43）分；肝功能Child-Pugh分級：A級27例，B級14例；淋巴結轉移11例；肝癌TNM分期：Ⅲ期22例；Ⅳ期19例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經惠州市第三人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2016年版）》[7]中肝細胞癌的診斷標準，且經病理學檢查確診；②年齡≥18歲；③肝功能Child-Pugh分級為A或B級；④KPS評分≥60分；⑤既往未接受過肝細胞癌相關治療；⑥預計生存時間＞3個月；⑦患者依從性良好，配合完成隨訪，臨床資料完整。排除標準：①重要臟器異常；②門靜脈主干栓塞；③嚴重凝血功能障礙；④存在試驗藥物或造影劑過敏禁忌證；⑤合并藥物不可控的高血壓、糖尿病；⑥合并其他惡性腫瘤。

1.2 治療方法 對照組患者行TACE治療，術前確保患者已完成CT、MRI、血常規等相關生化及影像學檢查。術中進行心電監護并予以吸氧。于雙側腹股溝穿刺區域常規消毒、鋪巾、局部麻醉，后經皮-股動脈穿刺并置入導管，導管與導絲配合對肝動脈進行造影，探查病變區域，確定病灶范圍、病灶血液供應及形態等。將導管置入病變處供血血管，后經導管緩慢注入50 mL稀釋的水化5-氟尿嘧啶及糖化奧沙利鉑，栓塞血管，以前向血流停止視為栓塞終點。術后常規予以止痛、止吐、抑制胃酸等治療。觀察組患者在上述基礎上加用安羅替尼治療。于TACE術結束后第4天，給予患者口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格：12 mg/粒），12 mg/次，1次/d。連續治療14 d，暫停7 d，21 d為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者臨床療效。所有患者均于治療后1個月行上腹部增強CT掃描，對腫瘤控制情況進行評價。完全緩解（CR）：所有靶病灶均無動脈期增強；部分緩解（PR）：靶病灶增強掃描動脈期的直徑縮小＞30%；疾病穩定（SD）：靶病灶直徑變化在PR和疾病進展（PD）之間；PD：動脈增強期，靶病灶直徑擴大＞20%，或出現新病灶[8]。②比較兩組患者治療前后血管內皮生長因子（VEGF）和腫瘤特異性生長因子（TSGF）水平。采集患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清置于冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測血清VEGF、TSGF水平。③比較兩組患者生存情況。術后囑患者每2～6個月入院復查一次，并予以對癥治療。患者均于術后隨訪2年，無瘤生存率=無瘤生存例數/總例數×100%，累計生存率=生存患者例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（x）表示，多時間點比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者療效顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后VEGF、TSGF水平比較 治療后1個月兩組患者VEGF、TSGF水平明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后3個月VEGF、TSGF水平均顯著低于治療前及治療后1個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者治療后1、3個月VEGF、TSGF水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF、TSGF水平比較（pg/mL，x）

2.3 兩組患者生存情況比較 術后1、2年，兩組患者無瘤生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后1年，兩組患者累計生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后2年觀察組患者累計生存率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生存情況比較 [例(%)]

3 討論

肝細胞癌是臨床常見惡性腫瘤，對于無法進行手術切除的中晚期肝細胞癌患者而言，TACE術是肝癌中晚期患者安全、有效的治療手段之一[9]。大多數肝細胞癌是富血供腫瘤，TACE主要通過栓塞腫瘤的供血動脈抑制腫瘤繼續生長，但不能使腫瘤完全壞死，因為腫瘤局部高分化細胞組織缺氧壞死會導致周邊殘存腫瘤組織的VEGF生成增加，促進腫瘤血管新生，導致腫瘤復發或腫瘤組織進行轉移。VEGF是參與機體血管生成的重要因子之一，該因子可刺激血管內皮細胞增殖，從而促進體內血管生成，并可為腫瘤細胞生長提供血供，在肝癌的發生、發展及預后等方面具有重要影響[10]。肝癌治療后的復發轉移已成為目前影響療效的主要原因。臨床上針對VEGF及其受體等靶點也存在多種抑制劑調控。

鹽酸安羅替尼治療靶點主要為VEGF受體、干細胞因子受體和血小板衍生生長因子。本研究結果顯示：兩組患者治療后3個月VEGF、TSGF水平均顯著低于治療前及治療后1個月，而觀察組患者治療后1、3個月VEGF、TSGF水平均顯著低于對照組，且觀察組患者療效顯著優于對照組，術后2年累計生存率顯著高于對照組。這表明安羅替尼用于TACE術后可有效抑制腫瘤血管新生，鞏固TACE治療效果，顯著減少肝癌復發，對延長患者生存期有益。

TACE是一種血管性微創治療方式，其通過將化療藥物以及栓塞劑經供血動脈輸送至滋養腫瘤的部位，使腫瘤血液供應阻斷、抑制腫瘤生長。但如果單純使用TACE治療，則術后腫瘤外周容易建立新的側支循環，無法完全消除病灶處殘余的癌細胞。此外，TACE術后營造的腫瘤局部缺血、缺氧的環境會刺激VEGF的表達增高，進而加速殘余癌細胞增殖、激活肝炎病毒復制，導致肝癌復發[11-12]。VEGF是一種強效促血管生成因子，可通過結合內皮細胞表達的血管內皮生長因子受體促進腫瘤血管新生，在肝癌的發生發展中扮演重要角色[13-14]。因此，阻斷血管新生刺激通路成為治療肝癌、防止復發及轉移的關鍵。安羅替尼針對腫瘤血管新生具有顯著抑制作用，其不僅在抗腫瘤血管新生方面具有價值，還可抑制腫瘤生長，對多靶點及通路具有影響。此外，癌細胞對安羅替尼具有較高的敏感性，有效劑量較低，不良反應較少，安全性較好，符合中晚期肝癌的治療目標[15]。在TACE術后應用安羅替尼可有效抑制VEGF活化，維持化療療效，顯著降低復發風險，使患者遠期生存獲益。

綜上所述，安羅替尼聯合TACE術治療中晚期肝細胞癌可有效抑制腫瘤血管新生，顯著提高療效，并對延長患者生存期具有積極作用。