多奈哌齊聯合復方蓯蓉益智膠囊治療老年癡呆的效果及對自噬活性的影響*

胡靜 涂剛英 李淑娟 劉志鵬

老年癡呆屬于中樞神經系統退行性疾病。多奈哌齊是臨床上治療老年癡呆使用最廣泛的一類藥物，能夠可逆性地抑制中樞神經系統乙酰膽堿酯酶活性[1]。中醫理論認為，老年癡呆屬于“癡呆”范疇，腦絡阻滯、髓海失養是基本病機。復方蓯蓉益智膠囊具有活血化濁、益智養肝和健腦增智的功效，常用于治療老年智力減退、思維遲鈍、神情呆滯[2-3]。現代醫學理論認為，自噬活性降低導致β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）異常沉積而不被降解是引起老年癡呆的重要原因[4]。研究證實，復方蓯蓉益智膠囊能夠減少Aβ 異常沉積，但對自噬活性的影響尚未見相關報道[5]。筆者結合多年臨床經驗，采用多奈哌齊聯合復方蓯蓉益智膠囊治療老年癡呆，旨在觀察治療效果并初步探討對自噬活性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年3 月-2021 年5 月江西省精神病院收治的90 例老年癡呆患者。納入標準：（1）符合文獻[6]《精神疾病診斷與統計手冊》中相關診斷標準；（2）符合文獻[7]《老年呆病（老年癡呆）的中醫臨床診斷及療效評定標準（試行）》中相關診斷標準；（3）年齡≥65 歲。排除標準：（1）合并腦梗死、腦動脈瘤、顱腦損傷等大腦器質性疾病；（2）合并帕金森、精神分裂癥、癲癇等。按隨機數字表法將患者分為對照組（n=45）和觀察組（n=45）。本研究經本院醫學倫理委員會批準，監護人簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組采用多奈哌齊[生產廠家：衛材（中國）藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050978，規格：5 mg/片]，初始劑量5 mg/d，維持1 月后增加劑量至10 mg/d，治療6 個月。觀察組采用多奈哌齊聯合復方蓯蓉益智膠囊（生產廠家：安徽雷允上藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z20194044，規格：0.3 g/粒），4 粒/次，3 次/d，多奈哌齊使用劑量同對照組，治療6 個月。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較兩組療效。治療6 個月后，參照文獻[8]，以簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分為參考，療效指數=治療前后MMSE 評分差值/治療前MMSE 評分×100%。癥狀消失且療效指數＞90%為臨床控制，癥狀明顯好轉且療效指數≥20%為顯效，癥狀有好轉且療效指數≥12%為有效，癥狀無好轉且療效指數＜12%為無效。總有效=臨床控制+顯效+有效。（2）比較兩組中醫癥候積分。治療前和治療6 個月后對頭暈耳鳴、腰膝酸軟、反應遲鈍、表情呆滯、言語顛倒、智力減退進行評分，無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分，分數越高說明越嚴重。（3）比較兩組MMSE 評分。治療前和治療6 個月后，從注意力和計算力、定向力、記憶力、語言等方面評估認知功能缺陷，滿分30 分，分值越低認知功能缺陷越嚴重[9]。（4）比較兩組阿爾茨海默病評定量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive，ADAS-Cog）評分。治療前和治療6個月后，從語言、記憶、認知、定向、注意力等方面評估認知功能，滿分70 分，分值越高說明癥狀越嚴重[10]。（5）比較兩組臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評分。治療前和治療6 個月后，從記憶、定向力、判斷與解決問題的能力、工作和社會交往能力、家庭生活和個人業余愛好、獨立生活自理能力方面評估生活自理能力，滿分18 分，分值越高說明癥狀越嚴重[11]。（6）比較兩組自噬活性指標。治療前和治療6 個月后，采集靜脈血，酶聯免疫法檢測Beclin-1 蛋白、微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ（microtubule associated protein 1 light chain 3-Ⅱ，LC3-Ⅱ）水平。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男25 例，女20 例；年齡65～85 歲，平均（69.31±6.59）歲；病程1～3 年，平均（1.24±0.68）年。觀察組男23 例，女22 例；年齡65～85 歲，平均（70.26±6.91）歲；病程1～3 年，平均（1.33±0.72）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療6 個月后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.114，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組中醫癥候積分比較 治療前，兩組頭暈耳鳴、腰膝酸軟、反應遲鈍、表情呆滯、言語顛倒、智力減退評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月，兩組頭暈耳鳴、腰膝酸軟、反應遲鈍、表情呆滯、言語顛倒、智力減退評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫癥候積分比較[分，（）]

表2 兩組中醫癥候積分比較[分，（）]

表2 （續）

2.4 兩組MMSE、ADAS-Cog 和CDR 評分比較 治療前，兩組MMSE、ADAS-Cog 和CDR 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月，兩組MMSE 評分均高于治療前，ADAS-Cog 和CDR 評分均低于治療前，觀察組MMSE 評分高于對照組，ADAS-Cog 和CDR 評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組MMSE、ADAS-Cog和CDR評分比較[分，（）]

表3 兩組MMSE、ADAS-Cog和CDR評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組自噬活性指標比較 治療前，兩組Beclin-1、LC3-Ⅱ比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月，兩組Beclin-1、LC3-Ⅱ均高于治療前，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組自噬活性指標比較[ng/mL，（）]

表4 兩組自噬活性指標比較[ng/mL，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

我國老齡化進程不斷加劇，老年癡呆發病人數逐年上升。多奈哌齊雖能較快改善患者臨床癥狀，但長期使用存在肝腎功能損害風險，還會發生耐藥性而降低治療效果[1]。老年患者脾腎虧虛，無以化生氣血，無以濡養腦髓。所以腎精虧損、脾失健運、氣血不暢、痰阻清竅、髓海失養是該病基本病機[12-13]。復方蓯蓉益智膠囊具有補腎益脾、活血化濁、豁痰化瘀、健腦益智之功效[3]。基于此，筆者結合多年臨床經驗，采用多奈哌齊聯合復方蓯蓉益智膠囊治療老年癡呆。

本研究結果顯示，治療6 個月，觀察組總有效率高于對照組，觀察組的中醫癥候積分、MMSE評分、ADAS-Cog 評分和CDR 評分均優于對照組（P＜0.05）。說明多奈哌齊聯合復方蓯蓉益智膠囊能夠明顯改善患者臨床癥狀，改善認知功能并提高生活自理能力，其作用優于單一多奈哌齊。究其原因，復方蓯蓉益智膠囊中的主要成分為制何首烏、荷葉、肉蓯蓉、地龍、漏蘆。其中制何首烏補肝血、益腎精、強筋骨；肉蓯蓉補腎陽、益精血；荷葉利水滲濕、生發元氣、裨助脾胃；地龍通經活絡、活血化瘀；漏蘆清熱解毒、舒筋通脈；諸藥合用共湊補腎益脾、活血化濁、豁痰化瘀、健腦益智的功效[14-15]。

現代醫學研究發現，腦內Aβ 沉積是老年癡呆患者最顯著的病理生理特征之一[16]。自噬能夠降解Aβ 等錯誤折疊和老化的蛋白質，減少其在腦內沉積。有研究顯示，老年癡呆患者腦組織Beclin-1 蛋白水平降低，自噬活性低，導致Aβ 異常沉積而不被降解[17-18]。LC3-Ⅱ是位于自噬泡內膜的自噬調節蛋白，其水平反映了細胞的自噬活性[19]。由此可見，Beclin-1 和LC3-Ⅱ水平與老年癡呆的發生、發展密切相關。中醫藥對機體自噬活性的影響已有較多研究。謝樂等[20]研究發現，滋腎活血方能夠通過PINK1/Parkin 通路增加血管性癡呆大鼠自噬活性，上調Beclin-1 和LC3-Ⅱ水平。本研究結果發現，觀察組治療6 個月的Beclin-1、LC3-Ⅱ水平均高于對照組（P＜0.05）。說明多奈哌齊聯合復方蓯蓉益智膠囊能夠增加老年癡呆患者自噬活性。自噬活性增加可以增加對Aβ 等錯誤折疊和老化蛋白質的降解，減少腦內沉積，提高治療效果。

綜上所述，多奈哌齊聯合復方蓯蓉益智膠囊可改善老年癡呆的臨床癥狀，提高認知和生活自理能力，可能與增強自噬活性有關。