糖尿病致認知功能障礙的研究進展

韋舒婷 李娟

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種常見的病程長、難治愈、需長期用藥維持的終生疾病，是成人死亡的前十大原因之一。由于城市化進程的深入、人口老齡化的加劇及生活方式的不斷變化，DM 的患病率逐年上升。2019 年全世界DM 患者已達4.63 億人，預計到2030 年將總體增加25%。其中，1 型糖尿 ?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）占比較少，90%以上的成年人DM 為2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）。同時研究表明，在T2DM 患者中存在認知功能障礙的人群遠多于血糖正常者[1]。T2DM 是導致認知功能障礙的重要因素。有學者建議將糖尿病認知功能障礙稱為“3 型糖尿病”[2]。

1 糖尿病認知功能障礙的臨床表現

認知功能障礙可由多種原因導致，主要表現為學習、記憶、智力、理解力和執行力的下降、注意力不集中等，同時還可伴有不同程度的精神癥狀。其中，不同類型DM 患者認知領域的損傷也存在一定差異[3-4]，T1DM 和T2DM 都與注意力和執行能力下降有關，但T2DM 患者經常在學習和記憶方面表現不佳，而這些領域的缺陷在T1DM 中很少見。

2 糖尿病認知功能障礙的發病因素

2.1 血糖失調 血糖水平過高或過低都會引起大腦功能障礙。既往研究證實，當反映近期血糖水平的糖化血紅蛋白（HbA1c）處于較高水平時，其學習和記憶能力往往較差，二者呈負相關[5]。當血糖水平過高時，機體處于氧化應激狀態，體內抗氧化物質減少，清除氧自由基的各種酶的活性降低，產生大量的活性氧自由基，同時，由于腦組織抗氧化酶相對較少，從而加速神經元的老化和壞死，加快了神經元損傷的進程。有研究結果顯示，T2DM 患者體內由于發生了非酶糖基化反應而存積了大量的晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs），AGEs 及其受體（RAGE）介導的活性氧（ROS）有直接損害神經的作用[6]。此外，還會增加腦內淀粉樣蛋白β（Aβ）的合成，從而導致Aβ的沉積和tau 的過度磷酸化，最終導致斑塊的形成和神經纖維纏結，加重腦損傷[7]。

與高血糖水平相比，低血糖對認知功能的損傷往往被忽略。雖然低血糖更常見于T1DM 的病程中，但是既往研究表明，在T2DM 的治療過程中低血糖的情況也常有出現[8]。葡萄糖是大腦組織的主要能源物質，中度低血糖損害神經功能，嚴重的低血糖會在易感神經元中引發氧化應激和聚ADP 核糖聚合酶-1（PARP-1）的激活，造成神經元不可逆性損傷，進而出現認知障礙，即使在血糖正?；笠部蓪е律窠浽劳鯷9-10]。一項動物實驗表明，低血糖造成的神經損傷主要位于海馬體齒狀回、海馬體CA1 區和顆粒細胞區域，從而使學習及記憶功能受損[11]。因此，對于T2DM 的患者來說，控制血糖水平處于正常范圍是至關重要的。

2.2 胰島素抵抗和不足 既往研究表明，胰島素通過血腦屏障與腦組織中的胰島素受體結合，參與調控乙酰膽堿轉移酶的表達，從而影響認知功能。一些研究表明，認知功能障礙的患者顯示出以高胰島素血癥和胰島素抵抗為特征的外周血糖調節改變[12]。在許多與認知功能障礙相關的病理生理學過程中，當組織對胰島素的作用無反應并通常伴有代償性的外周高胰島素血癥時，就會發生胰島素抵抗綜合征，其具有獨立危害作用。更準確地說，全身性高胰島素血癥或胰島素抵抗會影響胰島素受體和/或胰島素受體底物介導的Akt 信號傳導，從而使糖原合酶激酶-3（GSK-3）活化，通過使Aβ 升高和tau 磷酸化增加，最終促使神經原纖維纏結形成[13-14]。此外，胰島素還可通過與Aβ 競爭胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）的降解，從而使Aβ 在腦內蓄積。

胰島素不僅參與調解葡萄糖產生和利用之間的平衡，還與胰島素樣生長因子-1 結構類似，對神經細胞起到營養作用。因此當胰島素分泌不足時，會加速神經細胞的老化，發生認知功能障礙[15-16]。

2.3 其他因素

2.3.1 高血壓因素 高血壓是T2DM 患者發生心血管疾病的重要因素。Geijselaers 等[17]研究表明，T2DM 的患者中，與不患有高血壓的患者相比，高血壓共病的患者其學習和記憶功能損害更為嚴重。這可歸因于長期的血壓升高引起大腦毛細血管病變和粥樣硬化斑塊的形成，使大腦血流灌注降低，神經元變性和死亡，從而導致認知功能下降。同時，Abdelkader 等[18]一項動物實驗表明，替米沙坦可以緩解大鼠的認知功能障礙。Gao 等[19]研究表明，替米沙坦可以通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ預防學習和記憶缺陷的影響。

2.3.2 血脂異常因素 T2DM 患者伴有糖脂代謝紊亂，導致大量自由基在體內產生及蓄積，此時機體氧化應激反應明顯，抗氧化系統功能減弱，從而引起微血管病變和血液流變學改變，并使血管壁增厚，乃至閉塞，最終引起大腦組織缺血、缺氧及神經髓鞘脫失改變等[20-21]。一項韓國全國性的隊列研究表明，總膽固醇濃度的變異性與認知功能障礙的風險有關[22]。而一項來自中國的病例對照研究文獻[23]也同樣支持此觀點。

2.3.3 腦血管因素 T2DM 患者伴有慢性高血糖狀態和AGEs 的蓄積導致大腦血管形成動脈粥樣硬化斑塊、動脈內膜增厚及鈣化，導致腦血管反應性受損、腦血管狹窄、腦血流紊亂，造成大腦血流灌注不足及腦組織基礎代謝率減慢，引起腦皮質萎縮、腦白質纖維束的神經髓鞘脫失等腦白質病變，從而影響認知功能。嚴重者形成多發性或局部缺血性腦梗死。有研究表明，認知功能障礙受腦白質病變嚴重程度的影響[24]。

2.3.4 炎癥因素 越來越多的證據表明認知障礙與全身免疫激活有關。Sluiman 等[25]研究表明，血清促炎細胞因子水平升高，例如白細胞介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和C 反應蛋白（CRP）的升高導致整體認知受損及特定功能的損害，例如處理速度和執行功能及抽象推理能力均與炎癥改變特別相關。當受到外周刺激時，大腦中的小膠質細胞和星形膠質細胞將被激活，產生大量的促炎細胞因子，并將其排送到神經環境中，從而導致大腦的結構和功能障礙，例如海馬萎縮和黑質活性增加[26]，兩者都與認知缺陷有關。

此外，年齡、性別、遺傳易感性、體重與T2DM 患者的認知功能狀況有關。既往研究表明，老年、女性、超重或肥胖[27]、攜帶載脂蛋白Eε4（ApoEε4）等位基因[28]的T2DM 患者認知功能較差的危險因素，其次，不良生活習慣例如吸煙、飲酒等也可導致糖尿病認知功能障礙發生。同時，由于T2DM 是終生疾病，許多患者長期處于焦慮、抑郁狀態，有研究表明，抑郁也是T2DM 患者認知障礙的常見影響因素[29]。

3 T2DM伴認知功能障礙的防治

在T2DM 早期應及時診斷，采取相關的干預措施，積極控制血糖、血脂、血壓，改善胰島素抵抗，降低氧化應激。從生活方式上來看，應戒煙限酒，堅持體育鍛煉，低鹽低脂科學飲食，增加葉酸的攝入，保持健康體重，不僅有助于改善血糖，同時也能預防認知功能障礙。從藥物治療上來看，鈣離子拮抗劑可以通過下調胰島素水平，從而減少腦組織中超氧陰離子的產生，有效改善認知功能障礙的癥狀；血管緊張素轉化酶抑制劑可降低腦組織中的AGEs 含量，發揮其抗脂質過氧化的作用，從而減少T2DM 患者發生腦損傷等。

4 總結與展望

綜上所述，T2DM 導致認知功能下降的機制涉及血糖水平過高或過低、胰島素抵抗或胰島素不足、高血壓、脂代謝異常、腦血管損傷及血清促炎細胞因子水平過高等方面，引起認知功能下降的神經病理機制復雜，目前尚無根治的療法。據統計，DM患病率呈逐年增高的趨勢，糖尿病認知功能障礙對人們生活質量的影響及其給家庭帶來的沉重負擔不容小覷。應在DM 早期就及時診斷，采取相關的干預措施，以實現預防或延緩DM 及糖尿病認知功能障礙進展的最大可能性。