結節病與結核病共病一例

戴廣川 尹春陽 陳珊珊 高衛衛 曾誼

結核病是一種結核分枝桿菌(Mycobaacteriumtuberculosis，MTB)感染引起的肉芽腫和干酪樣壞死為典型病理特征的感染性疾病。它的治療重點是消除病原微生物[1]。結節病是一種非干酪樣壞死性上皮細胞肉芽腫炎癥性疾病，病因不明，以侵犯肺實質為主，并累及全身多臟器，如淋巴結、皮膚等[2]。結節病與結核病的臨床表現可能相似，但治療截然不同，因此鑒別尤為重要[3]。筆者收治1例確診為結核病合并結節病的患者，將診治經過及療效報道如下，以提高臨床醫生對該類型疾病的認識。

臨床資料

一、一般資料

患者，男，52歲，因咳嗽、咳痰，胸悶5個月，腹痛1個月，于2021年11月到南京中醫藥大學附屬南京醫院結核科就診。患者5個月前因咳嗽、咳痰和胸悶在當地醫院就診，行胸部CT掃描顯示：右肺下葉少許滲出影，右肺門稍增大。擬診為肺部感染，給予抗感染治療(具體治療方案不詳)，效果不佳，遂轉至上級醫院診治。B超顯示：雙側頸部、鎖骨上、腋窩多發性淋巴結腫大。胸部增強CT掃描(2021年9月 16日)：縱隔及雙側肺門多發腫大淋巴結，右肺下葉小葉間隔增厚，右側胸膜腔有少量積液(圖1～3)。給予莫西沙星0.4 g靜脈滴注，1次/d，抗感染及止咳、化痰、平喘治療。患者癥狀有所緩解。1個月后癥狀加重并伴有腹痛。正電子發射計算機斷層(PET-CT)掃描：腋窩、縱隔上段血管周圍、氣管前腔靜脈后、主動脈弓、隆突下、雙肺門、左下肺韌帶、腹盆腔均可見多發性淋巴結腫大，放射性攝取增高。兩肺散在斑片模糊影及斑點結節影，以右肺下葉胸膜下顯著，伴右肺下葉小葉間隔增厚，放射性攝取增高，考慮炎性病變可能性大。遂來南京中醫藥大學附屬南京醫院結核科就診，并入院治療。否認慢性病及傳染病史。入院體格檢查：雙側頸部、鎖骨上窩、腋窩多發淋巴結腫大，質地中等，局部皮膚無紅腫及波動感。兩肺呼吸音粗，右下肺呼吸音偏低，未聞及干濕性啰音。心律齊，無明顯雜音，肝脾不腫大，雙下肢無浮腫。

二、檢查

1.實驗室檢查：血常規、尿常規、便常規、C-反應蛋白、血紅細胞沉降率、降鈣素原、生化檢查、抗核抗體均未見異常。淋巴細胞亞群：CD3 616個/μl(正常參考值770～2041個/μl)，CD8 125個/μl(正常參考值238～874個/μl)；結核菌素皮膚試驗(TST)陰性；結核LAM抗體陽性；γ-干擾素釋放試驗(IGRA)陰性；痰抗酸桿菌涂片陰性；Gene Xpert MTB/RIF檢測陰性；血管緊張素轉化酶(ACE)56.4 U/L(正常參考值5～52 U/L)。

2.影像學檢查：胸部增強CT掃描(2021年11月2日)：右肺下葉基底段多發性結節，右肺中葉支氣管血管束增厚，肺門多組淋巴結腫大伴融合，增強后未見明顯低密度壞死區及環形強化(圖4～6)；胸部CT掃描重建(2022年1月11日)：血管、支氣管、肺實質邊緣的不規則界面提示肺間質增厚，后基底段沿氣道分布小葉中心性結節(圖7～9)。

3.電子支氣管鏡檢查：右主支氣管見廣泛性分布鋪路石狀結節，未見明顯潰瘍、壞死病灶(圖10～12)。在右肺下葉基底段進行灌洗，灌洗液抗酸桿菌涂片陰性；灌洗液GeneXpert MTB/RIF陽性；在右肺中葉、下葉開口處予以黏膜活檢。

圖10 2021年11月12日支氣管鏡檢查。顯示右主支氣管管壁有廣泛的鋪路石狀結節 圖11 2022年1月12日支氣管鏡檢查。顯示右側氣管黏膜鋪路石結節有所消退 圖12 2022年6月14日支氣管鏡檢查。顯示右側氣管黏膜鋪路石結節完全消失

4.病理檢查：(1)右鎖骨上窩淋巴結穿刺活檢病理：非壞死性肉芽腫伴多核巨細胞反應。抗酸染色(+)(圖13～15)。(2)支氣管鏡活檢病理：多灶性上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細胞反應，未見明顯壞死，抗酸染色(-)(圖16～17)。(3)肝動脈旁淋巴結穿刺活檢病理：結節上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細胞反應，可見微小灶性壞死，抗酸染色(-)(圖18)。

圖13～15 左鎖骨上淋巴結活檢病理。淋巴組織背景內見多灶性上皮樣肉芽腫伴多核巨細胞，不排除特殊感染。圖13為 HE染色，×50；圖14 為HE染色，×100；圖15為抗酸染色(+) 圖16 右下葉開口支氣管鏡活檢病理。多灶性上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細胞反應，未見明顯壞死組織(HE染色，×200) 圖17 右中葉開口支氣管鏡活檢病理。多灶性上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細胞反應，未見明顯壞死組織(HE染色，×200)圖18 肝動脈旁淋巴結活檢病理：結節上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細胞反應

三、診斷與鑒別診斷

結節病尚無客觀診斷標準，屬于排他性診斷。主要依據臨床表現、影像學特征、受累部位病理結果等，除外其他原因引起的肉芽腫性疾病后可予以診斷。該患者有咳嗽、咳痰等呼吸系統癥狀，胸部CT掃描可見雙側肺門及縱隔淋巴結腫大，支氣管血管素增粗，小葉間隔增厚，符合結節病典型影像學表現，多處病理組織可見非壞死性上皮樣肉芽腫，頸淋巴結活檢病理抗酸染色陽性，灌洗液結核病原學陽性，故診斷Ⅱ期結節病合并肺結核、淋巴結結核。結節病常需要與縱隔淋巴結結核、淋巴瘤、肺門轉移性腫瘤等疾病予以鑒別[4]。

四、治療

給予口服異煙肼0.3 g， 1次/d；利福平0.6 g， 1次/d；乙胺丁醇0.75 g， 1次/d；吡嗪酰胺0.5 g， 3次/d；口服潑尼松30 mg， 1次/d。

五、治療結果、隨訪及轉歸

60 d后，胸部CT掃描顯示：肺間質病變較前好轉，右下肺基底段小結節灶、右胸腔積液較前吸收(圖19～21)。支氣管鏡檢查：黏膜鋪路石樣結節消退(圖11)，給予異煙肼0.3 g， 1次/d；利福平0.6 g， 1次/d，維持抗結核治療，潑尼松減量至20 mg，1次/d。6個月后，胸部CT掃描顯示肺內小結節和肺間質增生性病變明顯吸收，縱隔、肺門多發淋巴結明顯減少(圖22～24)。支氣管鏡檢查：黏膜鋪路石結節完全消失(圖12)。因患者合并淋巴結結核，繼續給予異煙肼0.3 g， 1次/d；利福平0.6 g， 1次/d，抗結核治療，給予潑尼松10 mg， 1次/d維持，并逐步減量，總療程12個月。

圖19～21 2022年1月11日(治療60 d)胸部CT掃描。圖19顯示右肺門影、支氣管血管束增粗較前好轉；圖20顯示右下肺小結節較前吸收；圖21縱隔淋巴結腫大有所好轉，胸腔積液吸收 圖22～24 2022年6月9日(治療6個月)胸部CT掃描。圖22顯示右肺下葉多發性小結節；圖23顯示間質增生性病變明顯吸收；圖24顯示縱隔淋巴結腫大明顯好轉

討 論

結節病的患病率和發病率分別為4.7/10萬～64/10萬和1.0/10萬～35.5/10萬，在非洲裔美國人和北歐人群中發病率最高[5]。結節病的病因尚不明確，感染是致病因素之一，多種病毒、MTB及非結核分枝桿菌、痤瘡丙酸桿菌等均可能與結節病的發病相關[6-7]。有研究顯示，結核病患者發生結節病的風險是非結核病患者的8.08倍[5]。結核病與結節病之間的關系復雜，在分子生物學方面：在結節病的肉芽腫中約30%伴有MTB陽性，新發的結節病患者中48%有MTB陽性，提示MTB感染是結核病和結節病一個共同的病理生理環節，甚至有學者提出以1.14×103拷貝/ml MTB基因組為界值區分結節病和結核病；在免疫學方面，通過研究結核病和結節病患者對MTB抗原的細胞及體液免疫反應發現，兩者都出現升高的促炎因子，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等，結節病患者體內存在有針對結核病特異性的RD1和Ag85抗原的抗體，總的反應性在44.4%～60%，提示結節病誘導的免疫反應可能是直接針對MTB感染[2,8]。結核病和結節病并存又被稱為結核性結節病，表現為3種主要類型[9]：(1)結核病患者隨后發展為結節病；(2)患者并發結節病和結核病；(3)結節病患者由于治療相關免疫抑制而發展為結核病。

回顧本例患者的診治過程，通過對臨床表現、影像學、病理學、病原學檢查結果進行分析，發現本例患者兼具結核病和結節病的特征：(1)患者的臨床表現非特異性，對診斷沒有特殊的提示，但血ACE升高，對結節病有一定的提示。(2)影像學特點：①超聲顯示雙側頸部、鎖骨、腋窩等淺表淋巴結腫大，但未提示存在低密度壞死；②胸部CT提示雙側對稱性肺門、縱隔淋巴結腫大伴融合，增強后未見明顯低密度壞死區及環形強化，這與胸內淋巴結結核的常見特征不符。進行性加重的支氣管血管束增粗、右肺下葉小葉間隔增厚等，為淋巴管道受累的特點，這與結節病的典型肺部影像學表現相符[10]。而右肺下葉基底段分布的結節，經過CT影像學重建證實為氣道分布小葉中心性結節，與肺結節病的淋巴管周微結節分布特征不符，且在此處進行支氣管灌洗液檢測，證實為肺結核病灶；③PET-CT檢查，多發腫大淋巴結，放射性攝取增高。近年來有研究表明，PET-CT除應用于腫瘤的診斷和分期外，也可以作為評估炎癥肉芽腫性病變活動性的指標[11-12]。(3)支氣管鏡檢查特征：右側中心氣道見廣泛性分布鋪路石狀結節，呈島嶼狀分布，未見明顯潰瘍、壞死病灶，非典型支氣管內膜結核的鏡下表現，與Bansal等[13]報道的1例支氣管內膜結節病的鏡下表現十分相似。(4)病理學特點：本例患者曾經多次活檢并取得病理學支持，其中支氣管鏡右肺中葉、下葉開口處、肝動脈旁淋巴結組織病理學檢查，均提示為上皮樣肉芽腫性炎伴多核巨細胞反應，未見明顯壞死，這與結節病非壞死性肉芽腫的病理學特征相符。需要注意的是，由于結節病患者血管周圍炎癥反應，肉芽腫性炎癥中可發現小的缺血性壞死[14]，這種缺血性壞死可能會與結核性干酪樣壞死相混淆。而左鎖骨上淋巴結活檢在非壞死性肉芽腫背景上同時發現抗酸染色陽性。故單純從是否為壞死性肉芽腫不足以區分結節病和結核病，臨床確實存在兩者共病的情況。

結節病有一定的自愈性。當出現明顯呼吸系統癥狀、有肺外重要器官受累時，糖皮質激素可作為結節病的主要治療藥物[15]。對糖皮質激素治療無效，或不能耐受激素不良反應的患者可使用免疫抑制劑；對難治性結節病，可采用腫瘤壞死因子拮抗劑[15-16]。國外相關文獻報道，1例診斷為Ⅱ期結節病的45歲男性患者，因無明顯癥狀，一直未接受治療，2年后出現干咳，查灌洗液分枝桿菌培養陽性，開始抗結核治療，但未接受激素治療，治療6個月后分枝桿菌培養陰性，然而復查影像學無明顯變化[17]。1例38歲男性患者因出現呼吸困難、慢性干咳和低熱就診，診斷為Ⅱ期結節病，后給予口服激素治療，2周后灌洗液分枝桿菌培養陽性，合并肺結核，在治療結節病基礎上開始抗結核治療，2周后臨床癥狀改善，呼吸困難減輕[18]。對于結節病和結核病雙重特征的患者應盡快啟動抗結核治療，并應及時進行影像學、病原學檢查評價療效，對于效果不佳，病灶進展，符合結節病激素、免疫抑制劑應用指征的，可啟動激素或免疫抑制治療。國外學者根據胸部影像學表現將結節病分為4期[19]。本例患者結核病合并Ⅱ期結節病，Ⅱ期肺結節病的自行緩解率可達到40%～70%，但是該患者有明顯的咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀，影像學表現為多發性淋巴結腫大，病灶累及肺間質且進行性加重，胸腔積液逐步增多，符合激素治療的適應證[14]。因此，在抗結核治療的基礎上給予潑尼松口服，后期隨訪胸部CT掃描縱隔及肺門淋巴結明顯縮小，肺部病灶明顯吸收；復查氣管鏡右側氣管黏膜鋪路石狀結節消失，療效顯著。

綜上所述，本例結核病與結節病共病的中年男性患者，經過抗結核聯合糖皮質激素治療后，預后良好。結節病和結核病共病在結核病高負擔地區，是一個需要重視的問題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻戴廣川：論文撰寫、文獻檢索、論文修改；陳珊珊、高衛衛、尹春陽：數據、影像、病理采集；曾誼：論文撰寫、文獻檢索、論文修改