成都市某醫院結核重癥監護室TB/HIV感染患者死亡相關因素分析

程耀 陳洪德 吳桂輝 賴敏 羅海霞 李玉科

結核病(Tuberculosis,TB)是全球范圍內導致死亡的重要原因之一，也是傳染病致死的最主要原因。2020年全球約128萬人死于結核病，其中21.4萬人死于TB/HIV感染,我國結核病發病人數居高負擔國家第二位，新發病人約84萬，其中TB/HIV感染病例約占1.43%[1]。早期TB/HIV感染患者缺乏特異性的臨床特征，導致診斷及治療被延遲[2]，致使約有1%～3%的患者需要入住重癥監護室，1.5%的患者需要進行機械通氣[3]。本研究對2017年1月至2020年12月成都市公共衛生臨床醫療中心結核重癥監護室收治的142例TB/HIV感染的患者回顧性分析，探討結核重癥監護室TB/HIV感染患者臨床特征及死亡相關因素，以提高重癥監護室診治TB/HIV感染患者的水平。

資料與方法

一、一般資料

1 研究對象的選擇

經成都市公共衛生臨床醫療中心倫理委員會批準(批件號：PJ-K2019-027-01)，對2017年1月至2020年12月我院結核重癥監護室收治的TB/HIV感染的患者進行回顧性分析。

2 診斷、納入及排除標準

(1)HIV感染診斷標準[4]：根據《中國艾滋病診療指南(2018版)》診斷標準包括：①HIV抗體篩查試驗陽性和HIV補充試驗陽性(抗體補充試驗陽性或核酸定性檢測陽性或核酸定量大于5000拷貝/mL)；② HIV分離試驗陽性；(2)結核病診斷標準及分類[5-6]：根據《肺結核診斷WS 288—2017》及《結核病分類WS 196—2017》診斷包括：以病原學結果結合結核患者流行病學史、臨床表現、影像學檢查和相關輔助檢查進行綜合分析及鑒別診斷；(3)結核重癥監護室收治標準[7]：根據《結核病重癥加強治療病房建設與管理專家共識(2018)》收治標準包括：出現1個及以上器官功能衰竭、血流動力學狀態不穩定、氣管插管或需要侵入性操作進行密切病情監護的結核病患者；(4)納入標準：同時符合HIV感染診斷標準、結核病診斷標準及分類、結核重癥監護室收治標準的患者；(5)排除標準：①年齡<14歲；②終末期疾病狀態、不可逆疾病及不能從結核重癥監護室治療中獲益的患者。

二、方法

按照研究對象、納入與排除標準從電子病歷收集相關患者的流行病學情況(年齡、性別、居住地、民族、文化程度、婚姻情況、吸煙、飲酒、卡介苗接種史、結核病人接觸史、結核病類型、入住監護室前是否抗結核、抗病毒治療、APACHEⅡ評分)、主要臨床癥狀、并發機會感染(非結核分枝桿菌病、肺孢子蟲肺炎、真菌感染、巨細胞病毒感染、弓形蟲病、腫瘤等)及急性呼吸窘迫綜合征(氧合指數小于300、胸部DR或CT提示多肺葉浸潤、無左心功能不全臨床證據)、實驗室檢查(白細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數、白蛋白計數、CD4+T淋巴細胞計數、痰抗酸桿菌涂片或分子生物學檢查等)、影像學檢查、是否機械通氣治療、臨床結局(死亡、轉出)及住院時間等，對各項指標進行對比分析。

三、統計學分析

結 果

一、一般情況

2017年1月至2020年12月收治的142例TB/HIV感染的患者平均年齡(36.57±11.14)歲，男性86例、占60.56%，城鎮居民70例、占49.29%，漢族98例、占69.01%，初中及以下學歷77例、占52.03%，已婚73例、占51.54%，吸煙、飲酒分別為47例、31例、占33.09%、21,83%，有卡介苗接種史104例，占73.24%，有結核病人接觸史32例、占22.54%；繼發性肺結核69例、占48.59%，血行播散性肺結核43例、占30.28%，肺外結核30例、占21.12%，入院監護室前抗結核治療59例、占41.55%，抗病毒治療90例、占63.38%，平均APACHEⅡ評分17.46±6.09分。

前五位的主要臨床癥狀分別是發熱127例、咳嗽117例、咳痰114例、呼吸困難109例、體重下降101例，分別占所有患者的89.44%、82.39%、80.28%、76.76%、71.13%。

并發肺孢子蟲肺炎31例、弓形蟲病8例、真菌感染41例、巨細胞病毒感染12例、急性呼吸窘迫綜合征28例，分別占所有患者的21.83%、5.63%、28.87%、8.45%、19.72%。

做抗酸桿菌涂片或分子生物學檢查陽性55例、占38.73%，DR或CT提示結核病88例、占61.97%；

142名患者中，有102人死亡、占71.83%；在死亡的102名患者中，有45人在入住監護室后7天內死亡、占所有患者31.69%。

二、單因素分析

經單因素分析顯示，死亡患者對比存活患者，在性別、婚姻情況、入院前是否抗結核、抗病毒、白蛋白計數、CD4+T淋巴細胞、是否機械通氣方面，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 結核重癥監護室TB/HIV感染死亡患者單因素分析

續表1

三、多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的因素賦值(見表2)后納入多因素Logistic回歸分析顯示，男性、入住前未抗結核治療、白蛋白<30 g/L、行機械通氣治療是結核重癥監護室TB/HIV感染患者的死亡獨立危險因素(P<0.05)(見表3)。

表2 各因素賦值表

表3 結核重癥監護室TB/HIV感染死亡患者多因素分析

討 論

本次回顧性研究發現此次納入的142例入住結核重癥監護室患者，雖然經積極救治，死亡率仍高達71.83%，其中有45例患者在入住結核重癥監護室1周內死亡，與此類人群死亡相關的獨立因素有入住結核重癥監護室前未抗結核治療、低蛋白血癥和行機械通氣治療。

本隊列中觀察到病死率明顯高于Balkema等人(57.00%)[8]、Lanoix等人(28.00%)[9]報告的死亡率，可能與這些報告都不是研究重癥監護室中的TB/HIV感染患者設計有關，均來自在大型重癥監護室死亡患者研究中亞組分析。此外在死亡患者中，婚姻情況雖然不是入住重癥監護室TB/HIV感染患者死亡相關的獨立危險因素，但在觀察患者的臨床特征，男性、未婚(離異、喪偶)所占比例(分別為65.69%，53.92%)均高于非死亡患者(47.50%，35.00%)，差異有統計學意義(P值分別為0.046,0.042)，這與呂春容等[10]報道的TB/HIV感染患者流行病學情況基本一致，納入多因素分析后我們觀察到，男性患者死亡風險為女性的2.474倍(95%CI：1.072～5.707，P=0.034)，因此婚姻情況可能僅僅是TB/HIV感染的危險因素，對入住重癥監護室的此類患者預后沒有影響。在入住前是否抗病毒治療方面，入住監護室前死亡患者未抗病毒比例高于非死亡患者(分別為58.53%,30.00%)，差異有統計學意義(P=0.034)，多因素分析后并未顯示與患者的預后相關，可能是由于過早的抗病毒治療，雖然繼發免疫重建綜合征(IRIS)導致病情危重，但是即使發生IRIS，卻極少造成患者死亡[11]。我們研究還觀察到，入住重癥監護室前未抗結核治療的患者死亡風險比已抗結核治療的患者增加3.662倍(95%CI：1.580～8.488，P=0.002)，可能與MTB/HIV相互作用有關[12]①MTB感染機體誘發INF-γ、IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放及MTB細胞壁的阿拉伯甘糖露是HIV復制誘導劑從而加速HIV的復制；②HIV加速復制進一步降低淋巴細胞尤其CD4+T淋巴細胞計數及功能，導致MTB大量復制加重TB。所以TB/HIV感染患者早期診斷及抗結核治療，不僅能降低重癥監護室的入住率[13]，還可能降低入住監護室后的死亡率。

對于患者入院重癥監護室24 h內首次抽血檢查結果分析觀察到，死亡和存活患者在CD4+T淋巴細胞計數上差異存在統計學意義(P<0.001)且大多患者都低于正常值，這與Martinez L.等人[14]Meta分析報道結果一致，在進一步納入多因素Logistic回歸分析后，CD4+T淋巴細胞計數<200cells/mL并不能預測入住重癥監護室TB/HIV感染患者的預后。但Loh W.J.等人[15]及Darraj M.A.等人[16]均報道CD4+T淋巴細胞計數<200cells/mL是TB/HIV感染患者死亡的獨立危險因素，這可能與①納入人群不同，這兩個研究均納入所在地所有的TB/HIV感染患者而非入住重癥監護室的患者；②這兩個研究患者病情加重后是否及時入住重癥監護室加強治療均未報道。白蛋白作為體內重要的水溶性蛋白質，不僅具有與多種化合物結合、免疫調節、抗氧化、抗炎等作用，還可以維持有效血容量,是抗休克及組織修復重要的成分，因此對嚴重疾病狀態下對器官及其功能有保護作用[17]，由于其半衰期長、在嚴重疾病狀態下也會迅速下降，白蛋白既可以反映TB/HIV感染患者的基礎情況，也可以反映患者的并發癥狀態[18]。在重癥監護室TB/HIV感染的中，死亡患者的白蛋白水平[24.63(20.00,29.00)]是明顯低于存活患者[29.63(25.00,34.75)]，差異有統計學意義(P<0.001)，多因素分析顯示，低蛋白血癥患者的死亡風險，是非低蛋白血癥患者的2.381倍(95%CI：1.328～5.494，P=0.042)，可能與死亡患者未及時抗結核治療導致基礎情況差，再并發嚴重疾病狀態有關。

Marica D.F.等人[19]報道，急性呼吸衰竭行機械通氣治療，是TB/HIV感染患者在重癥監護室死亡的主要原因(75%)。機械通氣治療也是我們患者高死亡率相關的變量，入住重癥監護室有44例(30.99%)患者行機械通氣治療，其中39例(88.64%)患者死亡，明顯高于此次納入研究患者的死亡率(71.83%)。進一步分析顯示行機械通氣治療的患者死亡風險是未行機械通氣治療的4.644倍(95%CI：1.522～13.894，P=0.006)，與其他研究TB/HIV感染患者機械通氣結果基本一致[20-21]。

綜上所述，由于重癥監護室中TB/HIV感染患者的高死亡率，對此類患者管理及診治有極高的難度，尤其存在入住重癥監護室前未抗結核治療、低蛋白血癥、行機械通氣治療的患者。本研究建議，對TB/HIV感染的患者重癥監護室前期干預(早期診斷及有效的治療)可能將此類患者阻擋在重癥監護室外從而降低死亡率。最后，我們研究還存在一定局限性①所有數據都是回顧性研究所得，不能像前瞻性研究那樣準確；②樣本量太少，沒能做亞組分析；③由于重癥監護室患者住院時間較短，此類患者嚴重程度分級及抗結核、抗HIV治療的有效性無法評估。亟待多中心、大數據、前瞻性的進一步研究。