支氣管內活瓣植入術的應用現狀

于振剛 高曉鵬 任橋 李曉彤

支氣管內活瓣植入術自21世紀初引入我國后取得了長足的發展，因其具有較為廣泛的適應證在肺部疾病的治療中發揮著重要作用，特別是在重癥肺氣腫患者內鏡肺減容術方面。然而，回顧分析發現關于對其他疾病治療的報道較少。本文就支氣管內活瓣植入術的適應證及其在各種疾病中的國內外應用現狀作綜述。

支氣管內活瓣植入術的源起

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種常見的呼吸系統疾病，也是最常見的慢性氣道疾病[1]，導致患者主要死因之一[2]。2018年，“中國成人肺部健康研究”調查結果顯示，我國20歲及以上成人慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上人群患病率高達13.7%，據估算，2022年我國患者量達1億[3]。這為國家及社會帶來巨大的經濟負擔。

慢阻肺主要表現為不可逆的慢性氣道阻塞和肺氣腫。不可逆性的肺氣腫,導致氣道塌陷，嚴重影響終末期患者的生活質量。肺氣腫的病理改變可見肺過度膨脹，彈性減退，外觀灰白或蒼白，表面可見大小不一的大泡。顯微鏡下可見肺實質破壞，呼吸細支氣管的擴張和破壞，形成小葉中央型肺氣腫為主的肺氣腫改變。肺氣腫的定義是肺泡囊的進行性和不可逆的破壞，喪失肺泡彈性回縮力，進而導致氣道塌陷以及喪失肺泡氣體交換表面積[4]。小氣道塌陷導致氣體無法流通，從而增加患者的死亡率[5]。慢阻肺的標準化治療，包括戒煙、藥物治療、呼吸康復治療和氧療等治療[6]。多數患者通過戒煙和規范藥物治療,癥狀可得到明顯改善。然而，一部分重癥慢阻肺患者經過上述一系列綜合治療，肺功能仍持續下降。非藥物干預治療，也就成為治療肺氣腫的重要組成部分。外科肺減容術(lung volume reduction surgery, LVRS)是通過手術切除部分患肺氣腫的肺組織來治療慢阻肺的方法。美國國家肺氣腫治療試驗組(The National Emphysema Treatment Trial，NETT)通過一系列多中心、雙盲、前瞻性的隨機對照研究，對重癥肺氣腫患者進行手術肺減容術與標準藥物療效分析。研究顯示外科肺減容術能夠改善患者的肺功能、健康狀況及運動能力，明顯提高了重癥COPD患者的生存率[7]。因適應癥少、手術部位局限、創傷大、風險高等缺點，限制了其應用[8]。因此，基于外科肺減容術原理的經支氣管鏡肺減容術(bronchoscopic lung volume reduction, BLVR)應運而生[9]。目前在國際上應用最廣且我國批準臨床應用的是支氣管內活瓣(endobronchial valves,EBVs)植入肺減容術。雖然，支氣管內活瓣植入肺減容術在慢阻肺的綜合治療中已廣泛應用，改善肺功能方面展現出良好的前景，但是關于支氣管內活瓣植入術其他應用現狀的報道較少。

目前，鴨嘴形閥和傘形閥是支氣管內活瓣研究較多的兩種設計。(1)傘形閥：具有傘形結構的特點，呼氣時遠端氣體和粘液經由傘的邊緣溢出，吸氣時膜則張開將管腔完全封閉。通過專用的操作桿，傘形閥可以調整位置、可逆的放取。它有5毫米，6毫米，7毫米和9毫米直徑的四種規格，然而數據顯示臨床效果有限[10-11]。(2)Zephyr閥：一種鴨嘴形狀的閥門，目前有三種不同的直徑: 4毫米(包括短的和正常的長度，即4.0和4.0-LP)和5.5毫米(5.0)。4.0和4.0-LP可放置在直徑范圍為4.0～7.0 mm的支氣管腔內，4.0-LP的瓣膜密封長度比4.0 EBV短25%，以適應較短的氣道長度。5.5規格的EBVs將放置在直徑為5.5～8.5毫米的支氣管腔內，必要的密封長度為8.0毫米。

支氣管內活瓣植入術的臨床適應證及禁忌證

支氣管內活瓣植入術的臨床適應證：①高分辨率CT(HRCT)證實的高度非均質性肺氣腫；②肺功能檢查：FEV1%達預測值15%～45%、殘氣量(RV)>預測值(正常值)的1.8倍(180%pred)、肺總量(TLC)>預測值(正常值)的1.2倍(120%pred)；③6分鐘步行試驗(6MWT)>140米； ④靶肺葉與相鄰肺葉間無旁路通氣(Chartis評估)。

禁忌證：①支氣管鏡檢查禁忌證者；②活動性感染患者；③；FEV1%占預計值的百分數<15% ④一氧化碳彌散量(DLCO)<預計值(正常值)的20%。

支氣管內活瓣植入術在肺部疾病綜合治療中的應用

一、支氣管內活瓣植入術在治療肺氣腫中應用

支氣管內活瓣植入肺減容術原理是將活瓣植入相應的氣道，阻斷吸氣氣流，同時允許呼氣氣流流出。通過將病變的肺葉段與正常呼吸隔離，有效減低動態氣體閉陷;并且將氣流單向引出氣部分，使該部分肺組織不張，達到與外科肺減容相當的效果[12]。 1897年，Gustav Killian開展了硬性支氣管鏡從患者的右主氣管取出豬骨頭的操作，降低了吸入性肺炎的死亡率，開展了支氣管鏡操作的先河。1966年，Shigeto Ikeda將支氣管鏡靈活的應用到臨床實踐中。1991年，一名患有菌血癥并伴有腎盂腎盞瘺患者，通過硅酮材質阻塞支氣管進而氣道塌陷，從而起到肺減容的效果[13]。該技術不斷應用于難治性氣胸、膿胸伴支氣管瘺、創傷性血氣胸和術后支氣管瘺等方面[14]。盡管硅酮阻塞支氣管具有時間持久的特點。然而，以硅酮材質鑄造的支氣管堵塞(Endobronchial Watanabe’s Spigots，EWS)在肺減容方面療效甚微[15]。隨之 出現的氣道旁路支架是一種針對肺氣腫的支氣管鏡下肺減容術，通過重新建立支氣管進入肺泡的通道，從而釋放滯留的空氣，以達到肺泡塌陷的目的。氣道旁支架治療嚴重的均質肺氣腫患者，并無長久獲益[16]。2002年3月，第1例支氣管內活瓣植入肺減容術，正式拉開了介入肺減容時代的帷幕。經支氣管鏡肺減容術，目前包括支氣管內活瓣植入肺減容術、肺減容線圈[17]、支氣管鏡蒸汽消融術[18]、生物膠肺減容術[19]。2002年至今，支氣管內活瓣植入術快速發展近20年。經過不斷改進與完善，2010年，EBV在我國取得國家食品藥物監督管理局(SFDA)認證，正式引入我國。2010年《新英格蘭醫學雜志》和2011年《歐洲呼吸雜志》刊登的多中心、大樣本、前瞻性、隨機對照研究，使用單向活瓣緩解肺氣腫臨床試驗(VENT)結果顯示，試驗組與對照組相比，FEV1平均提高6.8% (P=0.005)。而在高度非均質性肺氣腫及無側支通氣的亞組中，效果更為顯著[20]。2015年在《柳葉刀》雜志上發表的BeLieVer-HIFi研究[21]，它比較了支氣管內活瓣植入肺減容術、支氣管鏡檢查和假瓣膜植入術在非均勻性肺氣腫和完整葉間裂的靶葉中的效果差異。3個月的隨訪結果顯示，與基線水平相比，活瓣植入肺減容術組的FEV1平均增加了24.8% (95%CI，8.0～41.5)，而對照組為3.9% (95%CI，0.7～7.1)。6MWT也有顯著改善，SGRQ無明顯差異。2018年的多中心隨機對照研究(LIBERATE)[22]選取了190例異質性肺氣腫患者作觀察對象，試驗組患者選擇Zephyr瓣膜植入術。該研究證實，支氣管內活瓣植入肺減容術在肺功能、運動耐量、呼吸困難和生活質量方面，表現出明顯的臨床獲益，持續時間可高達為12個月。2021年，關于同質性肺氣腫的重癥患者的臨床試驗也證實了這一觀點，Eberhardt R.等人[23]通過將93名受試者隨機分為試驗組和標準組(1:1)。兩組在3個月、6個月和12個月時接受評估。結果顯示術后試驗組在FEV1、6MWT、RV方面，具有明顯優越性，且益處持續至12個月。這些試驗表明，對于無側支通氣的重癥肺氣腫患者，支氣管內活瓣植入肺減容術能夠明顯改善肺功能、提高生活質量、運動能力，改善呼吸困難等情況。

二、支氣管內活瓣植入術在治療持續性漏氣、氣胸中的應用

持續性漏氣(prolonged / persistent air leak, PAL)是結構性肺病，如支氣管擴張和空洞性肺病是常見性并發癥，也是肺手術后常見并發癥。持續性漏氣可延緩患者康復，延長術后住院時間[24]。并且，胸膜腔內反復發生無菌性炎癥，感染并發癥發生率也會更高[25-26]。常規治療失敗時，也需要一種替代長期胸腔引流或手術的方法。支氣管內植入活瓣能夠阻塞或減少漏氣處的氣流，從而加速漏氣處的閉合。在一項涉及40名患者的多中心研究中，Travaline等人[27]表明，支氣管內植入活瓣是一種有效的微創裝置，約一半持續性漏氣的患者完全治愈，瓣膜異位、脫位、感染等并發癥也非常罕見。支氣管內活瓣植入術已被食品藥品監督管理局批準用于持續性漏氣、反復發作的氣胸，通過減少瘺管的氣流，促進愈合[28]。Anile M.等人[29]回顧性統計分析了37名患者植入支氣管活瓣，漏氣停止時間。研究結果顯示對于葉間裂完整的患者，支氣管內活瓣植入術成功率高，發揮作用迅速、且術后并發癥少。2021年，支氣管內活瓣植入術首次應用于COVID-19的重癥患者中，解決了因機械通氣引起的且保守治療無效的氣胸[30]。研究表明，支氣管內活瓣植入術對頑固性氣胸、醫源性氣胸而言，是一種安全、可靠、有效的治療。

三、支氣管內活瓣植入術在耐藥性肺結核綜合治療中的應用

自1880年Carlo Forlanini[31]仿制一種人工氣胸的裝置治療肺結核以來，人工形成的急性肺萎陷，也就成為結核病治療的主要方法。它通過減少肺泡通氣量，阻止需氧微生物的傳播，進而減少對肺的機械和生物損傷。2013年，Marrone等人[32]對24項耐藥結核病和廣泛耐藥結核病(涉及5000多名患者)的臨床資料，進行的系統回顧和薈萃分析發現，與單獨的非手術治療相比，手術干預和治療與耐藥性肺結核治療效果之間存在顯著關聯(OR 2.24，95%CI: 1.68～2.97) 。然而，并非所有患者都可耐受手術及術后并發癥。因此，2016年Corbetta等人[33]創造了支氣管內肺葉萎陷療法——將支氣管內瓣膜單向插入靶葉支氣管，作為5例耐藥性痰陽性肺結核患者輔助治療方法。結果顯示所有患者治療后臨床癥狀均明顯改善。痰涂片平均3.6個月后由陽性變為陰性，一直持續至隨訪結束，都為陰性(平均隨訪時間:(23±12)個月，范圍6個月～40個月)。這些數據表明，支氣管內瓣膜植入術可能是治療耐藥性肺結核和空洞型肺結核患者的補充方法。

四、支氣管內活瓣植入術在治療咯血中的應用

咯血是一種臨床上很常見的癥狀，若未及時、正確的處理咯血，患者可能會發生猝死。處理大咯血或反復咯血時，通常需要呼吸科醫師、介入放射學醫師、胸外科醫師之間的相互協作。急救措施為支氣管鏡檢查、插管或血管造影術或手術切除等，這主要取決于患者的具體情況及措施的可行性[34]。有研究表明，支氣管內活瓣植入術可以治療難治性咯血。這是一種相對新穎、安全的方法[35]。臨床機制可能是：首先，瓣膜在某種意義，屬于一種物理障礙；第二，異物誘發凝血機制；第三，由活瓣植入而引起的肺不張，可因缺氧性血管收縮和填塞，減少流向出血區域的血流。2017年Lalla等人[36]報道1例支氣管內活瓣植入術成功救治2次支氣管肺動脈栓塞術后，仍有咯血的重癥結構性肺病患者。 2019年Patel等人[37]報道2例大咯血患者，經支氣管內活瓣植入術成功止血的案例。這些案例表明，在無法手術或介入栓塞，或兩者都失敗的情況下，支氣管內活瓣植入術可能也就成為咯血的替代治療方法。

五、支氣管內活瓣植入術在治療膿胸、胸膜瘺中的應用

不斷有新增案例表明，支氣管內活瓣植入術成為手術選擇失敗的膿胸、胸膜瘺患者的一種替代療法。2011年Schweigert等人[38]報道了2例使用EBVs植入術成功治療肺炎旁膿胸的患者。2012年，Gudbjartsson等人[39]報道了將EBV成功植入B1和B2節段支氣管，用于治療壞死性肺炎外科治療失敗的患者。Kalatoudis H.等人[40]報道在機械通氣的患者中使用EBV治療肺切除術后膿胸的成功案例。總的來說，支氣管內活瓣植入術治療膿胸的案例較少。這可能是因為這種方法僅用于條件差且手術風險高的膿胸患者，這部分患者無法耐受胸部手術或再次手術，支氣管內活瓣植入術也就成為一種選擇。

小結與展望

支氣管內活瓣植入肺減容術的安全性明顯優于外科肺減容術，是治療重癥肺氣腫的有效方法之一。支氣管內活瓣植入術也為無法手術的咯血、氣胸、膿胸、耐藥性肺結核患者，提供了一種可行的治療方法，支氣管內活瓣植入術開創了支氣管鏡下介入治療的新天地。然而，目前，支氣管內活瓣植入術治療其他肺部病變的臨床數據較少。因此，未來研究應把重點放在：1)通過進一步動物及臨床試驗，探索治療相應疾病作用機制、療效、副反應；2)不斷做新的嘗試，拓寬支氣管內活瓣植入術的適應證，開展個性化治療。3)有針對性開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究，對其在不同疾病的臨床價值，做出有循證醫學的評價。