14例慢性淋巴細胞白血病合并自身免疫性溶血性貧血患者的臨床特征及預后分析*

孫秀娟 陳佳雯 王婷玉 王齊 閻禹廷 熊文婕 邱錄貴 易樹華

慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是主要發生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B 淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特征[1]。自 身 免 疫 性 溶 血 性 貧 血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)是由于機體免疫功能紊亂、產生自身抗體、導致紅細胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時發生的貧血[2]。CLL 的特征之一為易發生與免疫失調相關的并發癥，其中血液系統自身免疫性疾病是CLL 的常見并發癥，以AIHA 最常見，發病率為5%～10%[3]。CLL合并AIHA 的發病率相對較低，其臨床特征及預后報道較少?；诖?，本研究對1989 年1月至2013 年12月中國醫學科學院血液病醫院確診的14 例CLL合并AIHA 患者的臨床特征、治療方案及預后進行回顧性的研究與分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究分析1989 年1月至2013 年12月中國醫學科學院血液病醫院確診具有直接抗人球蛋白試驗結果的188例CLL患者，其中14例CLL患者合并AIHA。在14 例CLL 合并AIHA 的患者中，其中男性11 例，女性3 例，中位年齡57.5（42.0～69.0）歲。所有患者均有完整的臨床和病理資料。采集患者病史，初診時年齡、性別、血常規、溶血、LDH 水平、β2 微球蛋白水平等相關實驗室檢查，腹部超聲、頸胸腹盆CT、淋巴結活檢、骨髓涂片及病理，免疫球蛋白重鏈可變區（IGHV）突變狀態，治療方案等基礎資料。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 根據2001 年版世界衛生組織（WHO）淋巴瘤分類標準以及國際慢性淋巴細胞白血病工作組（iwCLL）2008 指南[4]對CLL 進行診斷，所有患者均進行骨髓或外周血流式細胞術免疫分型、骨髓病理形態學及免疫組織化學檢查。同時根據AIHA診斷與治療中國專家共識（2017 年版）[2]對初診或進展時發生AIHA 進行診斷，診斷標準為：1）血紅蛋白水平達貧血標準；2）檢測到紅細胞自身抗體；3）至少符合下述1 項：網織紅細胞百分比＞4%或絕對值＞120×109/L；結合珠蛋白＜100 mg/L；總膽紅素≥17.1 μmol/L（以非結合膽紅素升高為主）。

1.2.2 治療方案 在合并AIHA 的14 例CLL 患者中，有12 例（85.7%）患者接受了針對AIHA 的治療，其中 4 例（33.3%）患者接受了地塞米松治療，6 例（50.0%）患者接受了潑尼松治療，2 例（16.7%）患者接受了甲潑尼龍治療。在針對CLL 進行治療時，1 例患者自明確診斷后拒絕治療失訪，在接受治療的13 例（92.9%）患者中，3 例（23.1%）患者采用苯丁酸氮芥單藥治療，2 例（15.4%）患者采用R-COP（CD20 單抗+環磷酰胺+長春地辛+潑尼松）方案，1 例（7.7%）患者采用CHOP（環磷酰胺+多柔比星+長春地辛+潑尼松）方案，1 例（7.7%）患者采用R-CHOP（CD20 單抗+CHOP）方案，1 例（7.7%）患者采用CHOP 后行R-COP 方案，1例（7.7%）患者采用COP、R-COP、R-HyperCVAD（CD20 單抗+環磷酰胺+長春地辛+表阿霉素+地塞米松）方案后行苯丁酸氮芥維持，1 例（7.7%）患者采用RCEOP（CD20 單抗+環磷酰胺+表阿霉素+潑尼松+地塞米松）、R-HyperCVAD（CD20 單抗+環磷酰胺+長春地辛+表阿霉素+地塞米松）、IGVP（異環磷酰胺+長春瑞濱+吉西他濱+潑尼松）后行苯丁酸氮芥維持，1 例（7.7%）患者采用R-CVP（CD20 單抗+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松）、R-CHOP、沙利度胺和地塞米松維持后參加CD52 單抗臨床試驗，1 例（7.7%）患者采用苯達莫司汀治療后參加CD52 單抗臨床試驗，1 例（7.7%）患者采用苯丁酸氮芥、CHOP、R-CHOP、FC（氟達拉濱+環磷酰胺）、R（CD20 單抗）、RFC（CD20 單抗+氟達拉濱+環磷酰胺）后行R-HDMP（CD20 單抗+大劑量甲潑尼龍）方案治療。

1.2.3 療效評價 參照iwCLL2008 指南[4]對CLL進行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）、復發。參照AIHA 診斷與治療中國專家共識（2017 年版）[2]對AIHA 進行療效判定，分為CR、PR、未緩解（no response，NR）。

1.2.4 隨訪 所有入選患者均接受電話隨訪。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為患者開始接受治療之日至任何原因所致復發、死亡或隨訪截止的間隔時間。總生存時間（overall survival，OS）時間定義為自疾病診斷至臨床死亡或末次隨訪的間隔時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 24.0 軟件進行統計學分析。定量資料采用中位數（范圍）表示；定性資料采用數量、百分比表示。

2 結果

2.1 臨床特征

在14 例CLL 合并AIHA 的患者中。初診血常規（中位數）：白細胞計數27.95（2.37～195.56）×109/L，淋巴細胞計數17.72（1.68～185.78）×109/L，血紅蛋白87（37～162）g/L，血小板127（53～327）×109/L。Binet 分期：A 期5 例（35.7%），B 期或C 期 9 例（64.3%）；Rai 分期：0 期1 例（2.3%），Ⅰ期或Ⅱ期6 例（42.9%），Ⅲ期或Ⅳ期 7 例（52.0%）。有B 癥狀4 例（28.6%），貧血9 例（64.3%），LDH 水平增高9 例（69.2%），β2-微球蛋白水平增高9 例（100%），IGHV 無突變3 例（37.5%）。溫抗體型C3 1 例（7.1%），溫抗體型IgG 5例（35.7%），溫抗體型C3+IgG 1 例（7.1%），冷抗體型C3 3 例（21.5%），冷抗體型IgG 3 例（21.5%），冷抗體型C3+IgG 1 例（7.1%）。14 例 CLL 合并AIHA 患者的臨床特征，見表1。

表1 14 例CLL 合并AIHA 患者的臨床特征

2.2 治療反應及生存分析

CLL 合并AIHA 患者接受的治療方案和治療結果，見表2。

針對AIHA 進行治療后，14 例患者中可評價療效者 9 例，總有效率（overall response rate，ORR）為100%（9/9），CR 為6 例（66.7%），PR 為3 例（33.3%）。針對CLL 進行治療后，14 例患者中可評價療效者11 例，ORR 為63.6%（7/11），CR 為3 例（27.3%），PR為4 例（36.4%），SD 為3 例（27.3%），PD 為1 例（9.0%）。11 例患者有長期隨訪資料，患者的中位無進展生存期 （median progression-free survival，mPFS）為69（4～120）個月，中位總生存期（median overall survival，mOS） 為 75（4～128）個月。5 年無進展生存率（ progression-free survival，PFS）為（62.3 ± 15.0）%，10年 PFS 率 為（18.7 ±15.5）%，5 年總生存（overall survival，OS）率為（80.0±12.6）%，10 年 OS 率為（24.0±19.5）%。

3 討論

AIHA 為CLL 的常見并發癥，但缺乏統一的診療規范，本研究旨在分析CLL 合并AIHA 患者的臨床特征、治療及預后。本研究CLL 合并 AIHA 的發病率為14/188（7.5%），與國際其他中心報道的5%～10%[3]類似。14 例CLL 合并 AIHA 的患者中位發病年齡 57.5 歲，男女比為11∶3，與此前Mauro 等[5]報道的一致。本研究中CLL 的任何階段均可發生AIHA，10 例為診斷原發病時伴發，4 例為多個療程治療后出現。9 例可評價療效的患者中，AIHA 均獲得緩解，其中CR 為66.7%（6/9），PR 為33.3%（3/9）。目前，CLL 合并AIHA 的機制尚未明確。可能的機制有非惡性B 細胞產生多克隆高親和力免疫球蛋白G（IgG)抗體，與紅細胞表面抗原結合，導致AIHA 發生[6]。腫瘤B 細胞發揮抗原遞呈作用誘導活化T 細胞的形成,促進AIHA 發生[6-7]。此外，研究表明，CLL 細胞通過產生多種細胞因子，抑制正常的紅細胞生成[8]。既往研究報道，輔助T 細胞（TH17 細胞）也與CLL 中AIHA 的發病率增加有關，TH17 細胞和Treg 細胞的比例失衡導致AIHA 發展[9]。另一方面，嘌呤類似物（如氟達拉濱）單藥治療可誘導CLL 患者發生AIHA[10-11]。氟達拉濱誘發溶血的確切機制尚未明確，但其可能繼發于這些患者外周血中TH17 細胞和Treg細胞之間比例的失衡[12]。雖然氟達拉濱單藥治療是CLL 合并溶血性貧血患者的禁忌，但聯合免疫化療如FCR（氟達拉濱、環磷酰胺和利妥昔單抗）可能不會引起類似程度的溶血[13]。

在CLL 合并AIHA 的治療選擇方面，對于溫抗體型AIHA，一線治療推薦潑尼松每日1 mg/kg，持續3～4 周，6 個月內逐漸減量。急性重型AIHA 患者推薦甲潑尼龍每日2～10 mg/kg，持續3 天[8,14]。對于冷抗體型AIHA，目前一線治療推薦利妥昔單抗，標準劑量為每周375 mg/sm，持續4 周，ORR 高達70%～100%[8,15]。對于一線治療后復發的患者，除應用包括脾切除、免疫抑制劑等二線治療方案外，應用美羅華聯合環磷酰胺、地塞米松（RCD）方案，或聯合環磷酰胺、長春新堿和潑尼松（R-CVP）方案等能夠獲得較高(＞80%)和持久的反應率[16-18]。新一代單克隆抗體奧濱尤妥珠單抗，也在繼發性AIHA 中發揮作用[19]。在一般和高危難治性AIHA 患者中，BTK 抑制劑伊布替尼被認為治療有效[20-21]。此外，Bcl-2 抑制劑維奈托克也有成功治療CLL 合并AIHA 的病例報告[22]。本研究中CLL 合并AIHA 患者病例數較少，且病例為2013 年前診斷，應用的治療方案較為傳統。因此，亟需擴大樣本量后再次分析患者的臨床特征及傳統免疫化療與新型靶向藥物的優劣對比。