原發中樞神經系統淋巴瘤的治療進展*

田曉旭 趙冉 周可樹

原發中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種少見的結外淋巴瘤類型，約占原發腦腫瘤的4%，占結外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的4%～6%。目前，推薦立體定向活檢取得組織標本明確病理診斷。PCNSL 起病時病灶局限于腦-脊髓軸，包括腦實質、脊髓、眼、顱神經及腦膜[1]。其中95% 的PCNSL 主要為彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），病理類型多數為活化B 細胞樣（activated B-cell-like，ABC）DLBCL，少數為生發中心B 細胞（germinal center B-cell-like，GCB）表型，較罕見的病理類型為Burkitt 淋巴瘤及T 細胞淋巴瘤[2]。

1 分子發病機制

PCNSL 的發病機制尚未明確，主要是遺傳和表觀遺傳變化。其中B 細胞受體（B-cell receptor，BCR）和Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR） 通路、Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/ STAT）和免疫逃逸是PCNSL 的關鍵機制。MYD88 和CD79B 基因突變激活BCR 和TLR 信號通路。67%～72%的患者出現MYD88 的L265P 突變，61% 的患者出現CD79b 突變[3]。BCR 通路的激活促進磷酸肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/AKT/雷帕霉素哺乳動物靶標（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路的激活[4]，BCR 和TLR 通路的激活也可導致核因子增強NF-κB 的活性。此外，NF-κB 通路中的其他基因也在PCNSL 的異常體細胞超突變靶點和候選驅動因子（如PIM1、BTG2、CD44、XBP1 和NFKBIE）中高度富集[5]。JAK/STAT 通路的異常激活也參與腫瘤的發生，在53.1%的PCNSL 腫瘤樣本中檢測到STAT3 磷酸化，IL-10 表達與STAT3 磷酸化有關[6]，與預后不良相關。免疫逃逸可能在PCNSL 發病中起重要作用。研究表明，9p24.1 拷貝數改變頻繁發生，PCNSL 中相關的程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、配體-1（ programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）和配體-2（programmed cell death protein-ligand 2，PD-L2）增加。證實PD-L1 和PD-L2 的染色體重排和相應受體的選擇性過表達與PCNSL 的發生有關[7]。

2 治療現狀

2.1 外科手術治療

手術在PCNSL 中的作用不僅限于獲取標本完成病理學診斷。一項大型隨機Ⅲ期臨床研究發現，切除PCNSL 病灶可以改善無進展生存期（progression-free survival，PFS）[8]。該研究發現手術治療可以改善中位總生存期（median overall survival，mOS）。

2.2 放療

PCNSL 對放療有較高的緩解率（overall response rate，ORR），但單獨放療不能有效控制疾病。有研究使用全腦放療（whole brain radiation therapy，WBRT）（36 ～40 Gy）治 療PCNSL，ORR 為90%，mOS 為11.6 個月，60%患者疾病進展，出現神經毒性等并發癥。現推薦放療作為甲氨蝶呤耐藥的一線搶救療法[9]。

2.3 化療

由于血腦屏障的存在，限制了化學治療劑、抗體和細胞療法的遞送以及癌細胞的暴露。誘導化療方案以大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）為基礎，單藥HD-MTX 治療的ORR 為52%～88%，推薦劑量為1.5～8.0 g/m2，增加劑量的甲氨蝶呤對良好的體能狀態和初診時低風險預后分層的患者有利。HD-MTX 聯合其他化療藥物治療的緩解率為70%～94%。HD-MTX 聯合大劑量阿糖胞苷可顯著提高患者的CR 率和無疾病生存期[9]；在HD-MTX 基礎上聯合利妥昔單抗能提高患者的PFS 和總生存期（overall survival，OS）[10]；在HD-MTX 基礎上聯合利妥昔單抗、替莫唑胺，患者的完全緩解（complete response，CR）率達66%、2 年PFS 率達57%[11]。一項Ⅱ期研究的初步結果顯示，在HD-MTX 的基礎上聯合利妥昔單抗、阿糖胞苷、賽替派較HD-MTX 聯合大劑量阿糖胞苷相比，能進一步提高患者的ORR、PFS 和OS[12]。PCSNL 患者聯合化療的薈萃分析[13]顯示，包含HD-MTX的聯合化療的CR 率為41%，三藥和四藥聯合方案的CR 率均高于HD-MTX 單藥。

2.4 造血干細胞移植

大劑量化療聯合自體干細胞移植常常作為復發難治性患者的主要挽救性治療。GALGB51101 研究非清髓性的足葉乙甙聯合阿糖胞苷方案與清髓性的卡莫司汀/賽替派方案對比，清髓組延長了患者的PFS。Schorb 等[14]的一項回顧性多中心研究表明，在接受HDC-ASCT 的老年PCNSL 患者中（年齡≥65 歲），CR率達到69.2%，部分緩解（partial response，PR）率達到17.3%，中位PFS（median PFS，mPFS）和mOS 分別為51.1 個月和122.3 個月。IELSG32[15]和PRECIS[16]隨機試驗比較了自體干細胞移植和放療作為鞏固治療的療效，結果顯示兩種鞏固治療方案的客觀緩解率相似。然而，許多患者復發時不符合自體干細胞移植的條件，這部分患者的預后仍然很差。

3 免疫或靶向藥物治療

3.1 免疫調節藥物

來那度胺是第二代免疫調節酰亞胺藥物（immunomodulatory drug，IMiD），通過抑制骨髓基質細胞支持、抗血管生成和抗破骨細胞生成作用以及免疫調節活性直接和間接誘導腫瘤細胞凋亡。此外，來那度胺還具有與PCNSL 相關的細胞自主性細胞毒作用，包括抑制IRF4 和MYC 的生存信號[17]。

來那度胺聯合利妥昔單抗可作為復發和（或）難治性PCNSL 治療新選擇。Robenstein 等[18]的Ⅰ期研究中，單藥來那度胺的影像學反應為64%，mPFS 為6 個月。Ghesquieres 等[19]以50 例R/R PCNSL 患者為研究對象，采用來那度胺聯合利妥昔單抗誘導緩解，后續來那度胺維持治療。誘導期結束后，ORR 為39%，其中CR 率為30%，mOS 為15.3 個月，mPFS 時間為8.1 個月。對于誘導治療有反應的患者給予來那度胺維持治療，ORR 為35.6%（CR 率為29%，PR 率為7%）；中位隨訪19.2 個月，mPFS 和mOS 分別為7.8個月和17.7 個月。老年PCNSL 患者來那度胺維持治療延長了生存期，mPFS 為84 個月。初診患者用來那度胺、利妥昔單抗聯合HD-MTX，ORR 為100%，來那度胺維持治療耐受性好，為來那度胺治療復發和（或）難治性PCNSL 提供了較好的應用前景。

泊馬度胺（POM）是一種新型的第3 代IMiD，在臨床前研究中顯示出良好的中樞神經系統穿透性和顯著的抗中樞神經系統淋巴瘤活性。在小鼠中樞神經系統淋巴瘤模型中，泊馬度胺可透過血腦屏障，其穿透率為40%，與未治療對照組相比，表現出良好單藥治療活性，顯著延長了生存期，并對腫瘤免疫微環境產生影響。通過對淋巴瘤細胞的直接細胞毒性作用和對時間的調節發揮其雙重抗淋巴瘤作用。Tun 等[20]的單藥泊馬度胺治療復發和（或）難治性PCNSL 或眼部淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗，25 例患者中，ORR 為48%，mPFS 為5.3 個月。

3.2 伊布替尼布魯頓酪氨酸激酶

伊布替尼布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）的小分子抑制劑，是治療PCNSL 的候選藥物。Grommes 等[21]研究入組的13 例復發和（或）難治性PCNSL 患者中，應用伊布替尼治療后，77%的患者有臨床反應，5 例獲得CR。伊布替尼作為全球首創的BTK 抑制劑給B 細胞淋巴瘤的治療帶來療效上的突破性進展。梅奧診所將單藥伊布替尼與DATEDDi-R 方案在治療PCNSL 中對比，94%的患者單藥伊布替尼應用后腫瘤明顯縮小[22]。有研究應用伊布替尼單藥（560 mg/d）治療52 例復發/難治性PCNSL及原發性玻璃體視網膜淋巴瘤，2 個周期伊布替尼單藥治療的ORR、CR 率、PR 率分別為52%、19%和33%，mPFS、OS 分別為3.3 個月和14.4 個月[23]。Grommes 等[24]在伊布替尼單藥、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中納入13 例PCNSL 患者，CR 率為38%，mPFS、mOS 期分別為4.6 個月和15 個月。Wilson等[25]開展了伊布替尼單藥治療復發/難治性DLBCL 的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，ABC-DLBCL 的ORR 為37%，mPFS、mOS 分別為2.0 個月和10.3 個月；而GCB-DLBCL 中，ORR 僅為5%，mPFS、mOS 分別為1.3 個月和3.4 個月。大部分患者可耐受，在腦脊液中伊布替尼能夠快速達到血藥濃度，起效更快且伊布替尼藥物濃度在腦脊液中保持較高水平。伊布替尼聯合來那度胺和（或）利妥昔單抗效果尚可，在入組的25 例復發/難治性B-NHL 患者（9 例DLBCL 患者）的Ⅰ期臨床試驗中，伊布替尼和來那度胺的聯合治療在B-NHL 中具有良好的耐受性。在R/R DLBCL 患者中觀察到初步有效性，ORR 為33%[26]。一項Ⅱ期臨床試驗中，55 例復發/難治性非生發中心來源的 DLBCL 患者入組接受伊布替尼、來那度胺和利妥昔單抗治療。結果顯示有很好的活性且具有可控的安全性特征。ORR 為55%，其中CR 率為30%，PR 率為25%。伊布替尼聯合HD-MTX 和利妥昔單抗的Ⅰ期研究中，ORR 率為80%，mPFS 為9.2 個月[24]。伊布替尼聯合替莫唑胺的Ⅱ期臨床研究[27]結果顯示，患者的總緩解率為55%，CR 率為13.6%。日本新型BTK 抑制劑tirabrutinib 的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中[27]，共納入44例復發或難治性PCNSL 患者，ORR 為63.6%，mPFS為2.9 個月，總體反應率與CARD11、MYD88 和CD79B 的突變無關。阿卡替尼在復發難治PCNSL中的Ⅱ期試驗（CT0458648）正在進行中。

澤布替尼是一種強效、具有特異性且不可逆的二代BTK 激酶抑制劑。目前，尚缺乏澤布替尼在PCNSL中的有效性數據。

3.3 免疫檢查點

納武單抗（nivolumab）是一類通過抑制PD-1 與PD-L1 結合，阻遏T 淋巴細胞激活的小分子抗體。Nayak 等[28]的研究明確了納武單抗在4 例復發和（或）難治性PCNSL 患者中的有效性，所有患者均表現出臨床及影像學反應，3 例患者PFS 為13～17 個月。Furuse 等[29]報道1 例經過HD-MTX 誘導治療，序貫干細胞移植后復發的PCNSL 患者，應用納武單抗后完全緩解時間長達12 個月。目前，關于PD-1 治療PCNSL 更多的臨床試驗正在開展。

3.4 PI3K/mTOR 途徑

Buparlisib 為泛PI3K 抑制劑，通過阻斷PI3K/AKT/mTOR 信號通路使腫瘤細胞生長停滯和凋亡[30]。Grommes 等[21]使用buparlisib 作為單一藥物治療復發/難治性原發性和繼發性CNS 的臨床試驗顯示，應答率為25%。其血腦屏障穿透力低可能是緩解率低的原因之一。

Temsirolimus 是第一代mTOR 抑制劑。在復發/難治性PCNSL 中，Ⅱ期研究（NCT00942747）顯示37例患者獲得滿意的ORR 為54%，CR 占13.5%（5/37），未經證實的完全緩解（unconfirmed complete remission，CRu）占8%，PR 占32.4%（12/37）。由于維持反應的時間很短，治療后的mPFS 僅為2.1 個月。BTK 抑制劑與PI3K 抑制劑或mTOR 抑制劑組合具有協同抗淋巴瘤作用，尤其是在CD79B 突變細胞中。

PQR309 是一種雙重抑制劑，具有良好的血腦屏障穿透性，能夠同時抑制PAN-PI3K 和mTOR[31]。體外研究表明，PQR309 作為單一藥物或聯合治療具有抗淋巴瘤活性[32]。PQR309在PCNSL 的單臂、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02669511）正在進行。

3.5 CAR-T 療法

嵌合抗原受體T 細胞療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）有望用于中樞神經系統淋巴瘤[33]。一項單臂、多中心、Ⅰ～Ⅱ期臨床研究中，隨訪時間24 個月，32 例可評估的患者中有11 例持續緩解。其余的病例報道中，CAR-T 治療也取得了良好的效果 。

4 結語與展望

綜上所述，過去5 年PCNSL 的治療發展較快，生存率有所提高，基于HD-MTX 的化療仍是一線治療方案。以自體干細胞移植為主的鞏固治療使患者獲益。來那度胺與利妥昔單抗的聯合治療有望在復發/難治性PCNSL 患者中廣泛應用。以伊布替尼為代表的BTK 抑制劑等靶向治療為復發/難治性PCNSL 提供新的策略。針對PI3K/AKT/mTOR 信號通路的抑制劑，無論是作為單一藥物，還是與標準化療方案或其他抑制劑聯合使用，均有希望發揮作用。隨著免疫治療的發展，嵌合抗體受體T 細胞能否使PCNSL 患者更多獲益，值得關注。