利拉魯肽對男性2型糖尿病繼發骨質疏松的治療作用

虎靜 李紅梅 杜婧

寧夏回族自治區人民醫院內分泌科，寧夏 銀川 750001

飲食結構大幅度改變、戶外運動鍛煉減少，糖尿病患病率逐年增加。我國成年人糖尿病患病率已高達11.6 %，糖耐量異常比例達50.1 %，糖尿病人群基數龐大[1]。骨質疏松癥是慢性病的第三位[2]。防治這兩種慢性病的迫切性和必要性不言而喻。研究[3]發現，T2DM與OP 存在共同的病理生理基礎，如胰島素抵抗、炎性因子分泌增多、內環境紊亂、微血管病變等。胰高血糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一種腸道激素，呈葡萄糖依賴性的智能調控胰島細胞分泌胰島素，抑制胰腺分泌胰高血糖素，但體內水平低[4]。利拉魯肽是人工合成的GLP-1受體激動劑，可有效降糖，還具備在胰腺外的效應[5]，對骨組織的影響是其中之一[6]，利拉魯肽對于骨質疏松的影響尚無定論，且糖尿病合并骨質疏松癥的首選推薦用藥尚無明確的定論，本研究就利拉魯肽的降糖、改善骨密度的雙效作用進行探討，同時為糖尿病骨質疏松癥的首選推薦用藥提供一定的依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

研究病例均選自 2018至2019年在我科住院的男性T2DM患者，其中合并骨質疏松患者(OP 組)68 例，不合并骨質疏松的患者60 例。納入標準：糖尿病的診斷參照1999年WHO發布的診斷標準[7]，骨質疏松癥的診斷參照2017年我國的《原發性骨質疏松癥診療指南》(2017 版)[8]。排除標準：糖尿病其他分型；重癥炎癥；急性的并發癥未緩解期；甲狀腺或甲狀旁腺分泌激素功能紊亂；嚴重心肝腎疾病；急性心腦血管意外；近6月骨折、惡性腫瘤；近2周服用抑制胃酸分泌的藥物。本研究已通過了臨床倫理，審批機構是寧夏回族自治區人民醫院倫理委員會[編號：倫理(2021)-LL-032]。

1.2 研究方法

1.2.1采集數據：采集患者的年齡、糖尿病患病的年限，將身高、體重統一測量，算出體質指數(body mass index，BMI)。禁食12 h以上，次日晨起選肘靜脈，抽血檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)]、血鈣(Ca)、血磷(P)，同時檢測骨代謝指標[25羥維生素D(25-OH-D)、甲狀旁腺素(PTH)、骨鈣素(OC)、總1型膠原氨基酸延長肽(TP1NP)、β-膠原特殊序列(β-CTX)]。使用AU 2700 全自動生化分析儀對血糖、血脂等生化數據進行檢測，使用Variant Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀對HbA1c進行檢測，使用全自動酶標免疫分析儀器對25-OH-D等5項骨代謝檢測數據進行檢測。

骨密度數據采集：使用美國 HOLOGIC 雙能X線骨密度測量儀器，于正位腰椎1-4(L1～4)部位檢測骨密度并采集數據。

1.2.2治療方案：所有研究對象原降糖、降脂方案維持不變，根據《2017中國糖尿病指南》進行糖尿病營養攝取指導、運動鍛煉指導。OP 組予以碳酸鈣片每日1次 每次1片口服，其中鈣含量600 mg；維生素 D2注射液每2周肌肉注射1次 每次10 mg；利拉魯肽每天1次皮下注射 每次劑量0.6 mg，1周后調整劑量為1.2 mg維持。使用上述藥物12周化驗所有研究項目。之后，停用利拉魯肽，但繼續維持使用其他藥物，再過12周，然后將所有化驗和檢測項目再次采集并記錄。期間注意監測血糖。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組間資料比較

OP 組 BMI、HbA1c、TC、TG、LDL、PTH、OC、TP1NP、β-CTX較 T2DM 組升高，BMD 降低(P<0. 05)。見表1。

表1 兩組患者基本資料數值Table 1 Basic Data Values of Different

2.2 OP組基線和治療12周后、停用12周后指標變化

男性T2DM 合并骨質疏松患者應用利拉魯肽12周后，其BMI、HbA1c、LDL、TG、TP1NP、β-CTX均降低，25-OH-D、BMD升高；利拉魯肽停止使用12周即研究結束時，OP組患者的TP1NP、HbA1c較停藥前有所上升，而BMD則呈下降趨勢(P<0.05)。見表 2。

表2 OP 組基線和治療 12 周后、停用12周后指標比較

2.3 OP組與T2DM組在治療12周時指標的對比

OP組治療12周時與對照組比較，HbA1c無明顯差異，但LDL、TP1NP水平下降，25羥維生素D、BMD則上升，OP組BMI值與T2DM組差異縮小，肥胖程度改善。見表3。

表3 OP 組與T2DM組在治療12周時指標比較

3 討論

糖尿病和骨質疏松癥同屬慢性且與代謝密切相關的常見病、多發病。糖尿病性骨質疏松癥是1948年由 Albright 第一次提出的概念[9]，逐步被學界熱議。慢性炎癥反應可能是二者共同的病理生理基礎[10]。GLP-1受體激動劑對骨吸收、骨形成有雙向調節作用[11]。

一項動物實驗[12]發現在糖皮質激素骨質疏松大鼠模型中，利拉魯肽可提高類固醇激素所致股骨頭壞死大鼠的骨密度，抑制骨吸收指標，如TRACP、CTX，而骨形成指標，如ALP、OC則顯著上升，提示利拉魯肽可用于治療骨質疏松；另有動物實驗[13]對切除卵巢后出現骨質疏松的糖尿病大鼠應用利拉魯肽，可有效減輕氧化應激，促進骨代謝、提高骨密度；也有動物實驗[14]顯示，對糖尿病骨質疏松癥大鼠應用利拉魯肽，可實現控制血糖、骨密度提升的雙重療效。臨床研究[15]也發現，利拉魯肽在降糖的同時，致骨質疏松的關鍵作用因子血清趨化素 Chemerin 則下降，BMD上升。另有一項為期2年的研究[16]發現利拉魯肽對使用胰島素的2型糖尿病骨質疏松患者，其骨代謝、骨密度都得到了改善。

我們的研究發現，在新診斷的男性2型糖尿病中，血糖越高、血脂越異常、體型越胖的人更易發生骨質疏松；治療12周后，患者的血糖、體重、血脂、骨代謝均有所改善，同時骨密度較入組時明顯上升，這提示利拉魯肽對骨質疏松可能有治療作用，但因為同時還應用了鈣劑、維生素D制劑，故我們繼續試驗來進一步證實利拉魯肽在鈣劑及維生素D之外的提高骨密度的作用；所以應用利拉魯肽12周后，停用了利拉魯肽，但繼續給予不變的鈣劑及維生素D制劑，發現在停用利拉魯肽12周后，糖尿病骨質疏松癥患者的骨密度較治療12周時有所下降，提示利拉魯肽有獨立于鈣劑及維生素D之外的對糖尿病骨質疏松癥患者骨密度的作用；同時治療12周時，OP組與T2DM組的糖化血紅蛋白已基本接近并且差異無統計學意義，提示二者當時的血糖控制狀況是近似的，然而，OP組的BMD較T2DM組高并且差異有統計學意義，進一步證實利拉魯肽有獨立于鈣劑及維生素D、血糖控制之外的提高骨密度、治療骨質疏松的作用。

利拉魯肽具有改善骨代謝和提高骨密度的作用，考慮與以下機制有關：①GLP-1促進人骨髓間充質干細胞表達，促進增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)，有效啟動并增強骨細胞增殖[17]；②GLP-1R 在人體骨組織等多個組織器官細胞均有分布[18]，GLP-1與其結合可促進成骨細胞增殖、抑制破骨細胞活性，達到雙效調控作用[19]；③利拉魯肽改善高糖高脂環境，減少影響骨膠原連接和骨細胞分化的糖基化終末產物(AGEs)[20]沉積，增加骨血液供應，骨髓間充質干細胞更易分化為骨細胞；④血糖下降使滲透性利尿改善，腎臟排鈣減少、血鈣上升，PTH分泌減少，破骨活動減弱；利拉魯肽有效改善胰島素抵抗，增加腎臟細胞對葡萄糖的遞送，從而促進腎臟1-α羥化酶的合成和增強其活性；⑤趨化素(chemerin)由脂肪細胞合成并分泌，能調節免疫應答、炎性反應[21]。研究[22]發現，利拉魯肽可降低胰島素靶組織中chemerin 的表達水平，實現減重[23]。另有研究[24]提示chemerin是糖尿病患者腰椎1-4 BMD的獨立危險因素；⑥2型糖尿病患者體內的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-6、一氧化氮等炎性因子的水平增高；核因子κB(NF-κB)通路調控多種炎性因子的基因表達，研究[25]發現，利拉魯肽對此通路活性有抑制作用，從而使炎性因子的表達下降而減輕炎性反應；⑦Runt相關轉錄因子 2(runt-related transcription factor 2，Runx2)和 OC在骨發育中發揮關鍵作用，Runx2在早期骨發育轉錄表達中所必需[26]，調控非增殖期的成骨細胞對OC的合成和分泌[27]。GLP-1上調Runx2和OC的表達[28]，增加骨合成；⑧利拉魯肽激活成骨細胞增殖活動中關鍵且必需的Wnt信號通路[14]；⑨TPINP由成骨細胞分泌，是骨形成的標志物之一，β-CTX是Ⅰ型膠原的分解產物，提示骨吸收的強弱，高血糖高血脂可能使成骨細胞代謝發生障礙，使TPINP和β-CTX均升高。

綜上所述，利拉魯肽廣泛應用于2型糖尿病，除了發揮降糖、調脂、減重等作用，還可以有效提高2型糖尿病合并骨質疏松患者的骨密度，實現對糖尿病及骨質疏松癥的雙重療效，故可以作為2型糖尿病骨質疏松癥患者的首要用藥，但其作用機制仍需更深入更大范圍的研究來探討。