染色體平衡易位致不良孕產史3例報道

鄒甜甜， 費安興， 魏莉平， 柯海燕， 方欣怡， 李 勝

（鄂東醫療集團黃石市婦幼保健院 湖北理工學院附屬婦幼保健院兒童醫院醫學檢驗科，湖北 黃石 435000）

染色體平衡易位是指染色體片段發生位置改變，但遺傳物質無變化的現象。染色體平衡易位攜帶者由于本身遺傳物質無變化，大多數表型正常，但在生殖細胞配子生成過程中，通過細胞減數分裂，染色體發生交換和分離，形成不同比例的不平衡配子，再生育就可能發生反復流產以及胎兒出生缺陷等不良孕產事件，遺傳咨詢門診需關注這類生育健康問題的臨床咨詢。本研究報道3例染色體平衡易位的異常染色體核型。

1 病例資料

1.1 病例1

病例1，女，26歲，表型正常，自訴此次懷孕為首次妊娠，既往無流產史，此次孕16周行無創胎兒游離DNA（noninvasive prenatal testing，NIPT）檢測，附加報告提示1號染色體異常，B超顯示胎兒發育異常，呈顱面部畸形，發育遲緩，胎兒先天性心臟病等表型特征。行羊水穿刺，胎兒染色體核型分析結果為46，XN，add（15）（q26），染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）結果顯示1號染色體有68.3 Mb的重復，位置在1號染色體q25.3q44區域；同時在15號染色體q26.3區域有1.2 Mb的缺失，查詢孟德爾遺傳疾病（online mendelian inheritance in man，OMIM）數據庫，染色體重復和缺失區域包含大量基因，如WNT9A、WNT3A、ALDH1A3、LRRK1、CHSY1、VIMP、SNRPA1、PCSK6、TM2D3，可能導致發育遲緩、認知障礙、馬蹄內翻、先天性心臟病、視力異常等。經患者及家屬同意，于孕24+3周時終止妊娠。患者平時健康狀況良好，無不良嗜好，否認遺傳病家族史，未接觸有毒、有害物質及放射線。入院后血液檢查結果顯示：肝功能、腎功能、心肌酶譜、血糖、血脂均正常，甲型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和梅毒抗體均為陰性，乙型肝炎表面抗體陽性。患者自訴還有一姐姐，表型正常，已育有一子，無流產史。患者父母健康狀況良好。細胞遺傳學檢查：在簽署《染色體核型檢查知情同意書》后，采集患者夫婦外周血，患者核型為46，XX，t（1；15）（q25；q26.1），見圖1；其丈夫外周血染色體核型正常，為46，XY。

圖1 病例1染色體核型分析

1.2 病例2

病例2，女，22歲，表型正常，自訴首次妊娠16周左右，B超檢查發現胎兒先天性心臟病伴結構畸形，后選擇終止妊娠，2個月后再次來黃石市婦幼保健院就診。常規檢查結果示：白帶常規Ⅱ級，肝功能、甲狀腺功能（促甲狀腺激素、甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸）、腫瘤標志物5項[甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA125、CA72-4]、凝血功能、血常規均正常，其他感染性疾病指標（HIV、梅毒和乙型肝炎表面抗原等）均為陰性。患者自訴還有一姐、一弟，表型均正常，姐姐育有一子，表型、智力正常，曾經人工流產1次，弟弟尚未婚配，母親表型正常，曾自然流產2次，父親身體狀況良好。細胞遺傳學檢查：在簽署《染色體核型檢查知情同意書》后，采集患者夫婦外周血，患者核型為46，XX，t（5；14）（ q22；q32.1），見圖2；其丈夫外周血染色體核型正常，為46，XY。CMA結果示，患者5號染色體q22區域存在78 Mb重復，14號染色體q23.1存在17 Mb缺失，查詢OMIM數據庫，染色體重復和缺失區域涉及KCNN2、CALM1、RTN1等基因，可能導致胎兒出現先天性心臟病、發育遲緩等。

圖2 病例2染色體核型分析

1.3 病例3

病例3，女，28歲，表型正常，自訴4次流產史，行稽留流產術后至黃石市婦幼保健院婦科門診就診。性激素水平正常，除染色體核型檢查外未進行其他分子遺傳學檢查。細胞遺傳學檢查示：在簽署《染色體核型檢查知情同意書》后，采集患者夫婦外周血，患者核型為46，XX，t（2；14）（p23；q24.2），見圖3；其丈夫染色體核型正常，為46，XY。

圖3 病例3染色體核型分析

2 討論

染色體相互易位包括平衡易位和羅氏易位，染色體平衡異位是發生反復流產或死胎的夫婦中常見的染色體結構異常，由于染色體平衡異位攜帶者并無遺傳物質丟失，故不會有具體的臨床表現，因而常被忽略，但攜帶者的生殖細胞在減數分裂過程中會形成不正常的配子，從而產生不平衡易位[1]。染色體平衡易位在人群中的發生率為1‰～2‰[2]。理論上，后代遺傳既可能正常，也可能同樣面臨自然流產、死胎、畸形等嚴重問題。根據染色體斷裂位點、性別和年齡等因素影響，染色體平衡易位攜帶者生育風險不同，染色體易位自然妊娠風險高，容易導致早孕期流產[3]。

本研究3例染色體平衡易位患者中，1例表現為反復性流產，2例為胎兒畸形，符合上述規律。有文獻報道平衡異位區段與引產胎兒的臨床表現存在高度關聯性[4]。周汝濱等[5]的研究結果顯示，490例有異常孕產史夫婦染色體核型中，常染色體平衡易位占3.57%（35/980），染色體畸變與孕婦反復流產或胚胎停育等臨床表現相關，雖與本研究報道的染色體核型不同，但本研究3例患者也存在胎兒流產或畸形。陶華娟等[6]報道了1例染色體平衡易位導致多次流產、胚胎停育的孕婦，G顯帶染色體核型分析結果顯示，孕婦的染色體核型為46，XX，t（1，15）（p36；q32），1號和15號染色體發生平衡易位，但與本研究報道的染色體區段（1號和15號長臂發生染色體片段易位）存在差異。王靜[7]報道了1例復雜性染色體的不孕患者，染色體核型為45，XX，t（5；14）（q12；q11.2），rob（14；21）（q10；q10），不孕病因為輸卵管堵塞；5號染色體和14號染色體長臂斷裂點與本研究不同。李靜[8]報道了1例有2次流產史，胚胎停育2次的女性，其丈夫染色體核型為46，XY，t（2；14）（q23；q13），與本研究報道的染色體核型和染色體區段不同。染色體平衡易位攜帶者一般推薦通過人類輔助生殖技術進行生育，基于染色體顯微切割技術和高通量測序技術，通過胚胎植入前篩查和單核苷酸多態性位點進行連鎖分析，可以區分平衡易位染色體斷裂點遺傳信息，阻斷平衡易位染色體攜帶者的垂直遺傳，能夠有效幫助攜帶有染色體平衡易位的家族獲得健康子代[9-10]。