不同胰島素增敏劑在非肥胖PCOS 伴胰島素抵抗患者中的應(yīng)用價(jià)值比較

曹玉潔

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 洛陽(yáng) 471000）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，女性自青春期初潮至絕經(jīng)期均可發(fā)病，該病發(fā)病機(jī)制尚未明晰，根據(jù)目前研究可歸為遺傳、環(huán)境兩方面影響[1]。PCOS 患者臨床多表現(xiàn)為肥胖、多毛、痤瘡、高雄激素、卵巢多囊等，根據(jù)研究顯示約有34.1%～43.3%患者合并肥胖[2]，現(xiàn)有資料對(duì)肥胖PCOS 患者研究較多，臨床已經(jīng)明確合并肥胖使PCOS 患者繼發(fā)糖尿病、心血管疾病的危險(xiǎn)因素[3,4]，而胰島素抵抗作為糖尿病早期表現(xiàn)，對(duì)其盡早干預(yù)是預(yù)防糖尿病的重要舉措。對(duì)于臨床胰島素抵抗多采用生活方式干預(yù)及胰島素增敏劑治療，二甲雙胍是臨床最常用的胰島素增敏劑，多個(gè)指南指示其為控制高血糖癥狀的一線用藥[5]，但其存在明顯的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，許多患者對(duì)其較為抗拒；羅格列酮是噻唑烷二酮藥物，是臨床常見(jiàn)口服降糖藥，其能通過(guò)增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性發(fā)揮降糖作用，與二甲雙胍同屬胰島素增敏劑[6]。本研究以非肥胖PCOS 伴胰島素抵抗患者為研究對(duì)象，比較二甲雙胍與羅格列酮的應(yīng)用價(jià)值，為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月～2021 年3 月期間河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的98例非肥胖PCOS伴胰島素抵抗患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～35 歲；符合《多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專(zhuān)家共識(shí)》中多囊卵巢診斷標(biāo)準(zhǔn)及胰島素抵抗判定標(biāo)準(zhǔn)[7]；體重指數(shù)18.5～24 kg·m-2；自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物過(guò)敏者；合并腎功能不全、肝功能不全、心功能不全、心力衰竭、嚴(yán)重感染、缺氧者；既往存在乳酸中毒史者；確診糖尿病者；入組前1 m 使用激素類(lèi)藥物治療者；近期妊娠意愿者。

將所有患者隨機(jī)分組為二甲雙胍組和羅格列酮組，各49 例。二甲雙胍組年齡20～30 歲，平均25.62±3.84 歲；體重指數(shù)20～25 kg·m-2，平均22.35±1.25 kg·m-2；腰臀比0.80～0.89，平均0.85±0.03；臨床表現(xiàn)：多毛20 例，痤瘡26 例，卵巢多囊13 例；代謝異常：高血壓1 例，高脂血癥3 例；不良健康行為：吸煙2 例。羅格列酮組年齡21～30 歲，平均26.12±2.92 歲；體重指數(shù)20～29 kg·m-2，平均22.56±1.29 kg·m-2；腰臀比0.80～0.90，平均0.85±0.05；臨床表現(xiàn)：多毛23例，痤瘡28 例，卵巢多囊15 例；代謝異常：糖尿病1 例，高脂血癥3 例；不良健康行為：吸煙3 例，酗酒1 例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均對(duì)研究知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

兩組患者均接受生活方式干預(yù)，內(nèi)容包括：禁煙禁酒、合理飲食、運(yùn)動(dòng)，其中飲食安排注意減少糖分?jǐn)z入，選擇低升糖指數(shù)碳水，脂肪以單不飽和脂肪酸為主，蛋白質(zhì)以植物蛋白為主，注意進(jìn)食富含礦物質(zhì)、維生素及膳食纖維食物；運(yùn)動(dòng)以3～5 次· w-1，30 min·次-1的強(qiáng)度進(jìn)行，運(yùn)動(dòng)方式應(yīng)以有氧運(yùn)動(dòng)，游泳、慢跑等為主，飲食及運(yùn)動(dòng)應(yīng)打卡方式監(jiān)督。

在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，二甲雙胍組隨晚餐口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（規(guī)格：0.5 g，廣東廣發(fā)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090120）0.5 g·次-1，開(kāi)始Qd，若患者無(wú)胃腸不適，一周后以每周增加一次服藥次數(shù)的幅度增加至Tid，隨餐服用并維持此劑量，總療程為3 m；羅格列酮組口服羅格列酮片（規(guī)格：4 mg，成都恒瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030569）治療，4 mg·次-1，Qd，治療3 m。治療期間停止服用避孕藥物，使用避孕套避孕。對(duì)于停經(jīng)患者口服黃體酮使其撤退性出血。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖檢測(cè)

治療前后，取患者外周靜脈血3 mL，室溫靜置30 min 后3500 rpm 離心10 min 后分離血清樣本，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖（Fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）；取患者外周靜脈血3 mL 加EDTA 抗凝，混勻后3500 rpm 離心10 min 后分離血漿樣本，采用高效液相離子層析法檢測(cè)糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1C）。

1.3.2 胰島素檢測(cè)

治療前后，取患者外周靜脈血3 mL，室溫靜置30 min 后，3500 rpm 離心10 min 后分離血清樣本，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)INS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment，HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；

1.3.3 性激素檢測(cè)

治療前后，取患者外周靜脈血5 mL，加EDTA 抗凝混勻后，3500 rpm 離心10 min 后分離血漿樣本，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定睪酮（Testosterone，T）、促卵泡生成激素（Folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成激素（Leuteinizing hormone，LH），計(jì)算LH/FSH 比值。

1.3.4 不良反應(yīng)

記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)，二甲雙胍常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，羅格列酮常見(jiàn)不良反應(yīng)有水腫、體重增加、心血管不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)、Fisher 精確檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖比較

治療3 m，兩組患者FPG、HbA1C 均明顯下降（P＜0.05）；兩組間無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血糖比較（，n=49）

表1 兩組患者血糖比較（，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與二甲雙胍組比較，*P＜0.05。

2.2 兩組患者胰島素比較

治療3 m，兩組患者FINS、HOMA-IR 均明顯下降（P＜0.05）；兩組間無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者胰島素比較（，n=49）

表2 兩組患者胰島素比較（，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與二甲雙胍組比較，*P＜0.05。

2.3 兩組患者性激素比較

治療3 m，兩組患者T、LH、LH/FSH 比值均明顯下降，F(xiàn)SH 水平明顯上升（P＜0.05）；兩組間無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者性激素比較（，n=49）

表3 兩組患者性激素比較（，n=49）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與二甲雙胍組比較，*P＜0.05。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療期間，羅格列酮組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于二甲雙胍組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較（例（%），n=49）

3 討論

PCOS 患者發(fā)生胰島素抵抗，常認(rèn)為是環(huán)境、基因多因素造成，其中以PCOS 患者胰島素代謝磷脂酰肌醇-3-激酶通路缺陷為主要原因[8]，包括：（1）胰島素受體存在缺陷，阻礙磷酸化無(wú)法開(kāi)啟通路；（2）通路中的胰島素受體底物水平升高，減少組織葡萄糖吸收，降低磷脂酰肌醇-3-激酶活性；（3）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密度下降，導(dǎo)致葡萄糖代謝強(qiáng)度下降。根據(jù)《多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專(zhuān)家共識(shí)》指示，對(duì)于合并胰島素抵抗的育齡PCOS 患者，不論是否合并肥胖在診斷成立后立即使用胰島素增敏劑治療。

二甲雙胍是指南推薦首選用藥，本研究結(jié)果中二甲雙胍組患者治療3 m 后血糖、胰島素、性激素水平均有改善，說(shuō)明其可對(duì)PCOS 合并胰島素抵抗患者有較好應(yīng)用效果，其改善胰島素抵抗來(lái)自?xún)煞矫妫皇瞧淇梢栽黾右葝u素受體數(shù)量，加強(qiáng)胰島素與受體結(jié)合效率，二是其可以抑制肝糖原分解及糖異生作用，提高葡萄糖代謝[9]。而二甲雙胍對(duì)性激素的調(diào)節(jié)來(lái)自于對(duì)患者胰島素抵抗的改善，其緩解機(jī)體高胰島素血癥，而高胰島素血癥發(fā)生與高雄性激素水平具有相關(guān)性，一方面是高水平的胰島素可刺激雄激素分泌，另一方面高水平的雄性激素可以抑制胰島素與受體結(jié)合，惡化胰島素抵抗[10]。

羅格列酮是臨床使用中具有爭(zhēng)議的藥物，因?yàn)榕R床有研究顯示其可增加患者心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。羅格列酮對(duì)于胰島素的緩解是通過(guò)減少肝糖原分解，改善糖代謝并增加靶組織對(duì)胰島素的敏感性實(shí)現(xiàn)的，臨床使用中常與其他藥物聯(lián)合使用。結(jié)果中使用羅格列酮治療的羅格列酮組患者，在血糖、胰島素、性激素緩解方面與二甲雙胍無(wú)顯著差異，說(shuō)明羅格列酮對(duì)合并胰島素抵抗PCOS 患者效果較好。此外結(jié)果中羅格列酮組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于二甲雙胍組，說(shuō)明短期使用羅格列酮不會(huì)引起患者廣泛的胃腸不適，但這并不意味著較二甲雙胍具有更高安全性，循證既往研究顯示，使用羅格列酮是骨折及心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素，因此臨床使用時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，排除肝臟、心臟疾病、骨質(zhì)疏松、骨折病史患者[12]。

綜上所述，在非肥胖PCOS 伴胰島素抵抗患者治療使用二甲雙胍與羅格列酮均能獲得較好效果，用藥應(yīng)首選二甲雙胍，限制使用羅格列酮。