rTMS對注意缺陷與多動障礙患者認知功能及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

潘安樂 朱程 劉家洪 施蘇密 宮本宏*

注意缺陷與多動障礙（ADHD）是一種以注意力不集中和/或多動、沖動問題為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙，嚴重影響患者認知、行為、情緒等各方面功能，全世界患病率為5%[1］，目前ADHD的病因尚未明確[2］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）在神經(jīng)發(fā)育中起重要作用，其可能與ADHD的發(fā)病有關[3］。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種安全、無創(chuàng)的物理治療，有研究顯示對ADHD患者有改善作用[4-5］。本文探討rTMS對ADHD的認知功能及BDNF的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2021年1月本院ADHD患兒60例。納入標準：①符合美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第5版（DSM-5）中ADHD的診斷標準；②年齡6～14歲；④依從性良好。排除標準：①有rTMS禁忌證；②有癲癇發(fā)作史、嚴重軀體疾病或精神活性物質(zhì)依賴；③共病其他精神疾病；④治療過程中發(fā)生嚴重副反應，需要終止治療者。本項目經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各30例，兩組年齡、性別、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 （1）藥物治療：鹽酸托莫西汀膠囊（美國禮來公司）口服，起始劑量為25 mg/d，在2周內(nèi)加到穩(wěn)定劑量25～75 mg/d，連續(xù)治療8周。（2）觀察組聯(lián)合rTMS，采用YRDCCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德），8字形線圈。參數(shù)設置：選取左側(cè)前額葉背外側(cè)作為刺激部位，線圈與顱骨平行，刺激頻率為10 Hz，刺激強度為100%運動閾值，每串刺激1 s，間歇11 s，治療20 min，5次/周，連續(xù)治療8周。（3）對照組采用偽刺激，線圈放置為線圈平面與頭皮呈90°，余參數(shù)與觀察組相同[6］。（4）BDNF血清水平測定：治療前和治療8周后分別抽取患兒空腹靜脈血2 mL至非抗凝試管中，經(jīng)實驗室離心收集血清，血清樣本保存于-80℃冰箱中待測。血清BDNF水平測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測。

1.3 量表評估 采用中文版注意缺陷多動障礙評定量表-父母版（SNAP-IV）[7］評定ADHD患者病情嚴重程度，該量表共26個條目，可分為3個因子，分別為：注意缺陷、多動沖動、對立違抗障礙，按嚴重程度采用4級評分（0～3分），由父母對孩子的印象進行評定。采用重復性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[8］評定ADHD患兒認知功能水平，該量表分為即刻記憶、言語功能、視覺廣度、注意、延時記憶5個因子，得分越高表明認知功能越好。評估由2名高年資心理測量室專業(yè)人員完成。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗。相關性分析采用pearson相關檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒SNAP-IV評分、認知功能及BDNF改變量比較 見表2～3。

表2 兩組患兒認知功能改變量比較（±s）

表2 兩組患兒認知功能改變量比較（±s）

組別 RBANS總分差值即刻記憶差值視覺廣度差值言語功能差值注意功能差值延時記憶差值觀察組（n=30）85.77±22.78 20.80±3.96 6.93±1.57 20.07±5.69 22.40±6.98 15.57±5.44對照組（n=30）50.33±22.01 12.90±3.77 2.43±1.61 8.40±4.75 17.07±6.93 9.53±5.47 t值 10.827 7.911 10.939 8.622 2.971 6.157 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.01 ＜0.001

表3 兩組患兒SNAP-IV評分、BDNF改變量比較（±s）

表3 兩組患兒SNAP-IV評分、BDNF改變量比較（±s）

組別 注意缺陷差值 多動沖動差值 對立違抗差值BDNF差值（ng/ml）觀察組（n=30）-1.56±0.47 -1.47±0.46 -0.61±0.37 4.47±2.71對照組（n=30）-1.08±0.49 -1.06±0.36 -0.71±0.49 3.09±1.84 t值 -3.905 -3.892 0.915 6.168 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＞0.05 ＜0.05

2.2 治療前后觀察組外周血BDNF和認知功能比較 見表4。

表4 治療前后觀察組認知功能比較（±s）

表4 治療前后觀察組認知功能比較（±s）

組別 RBANS總分 即刻記憶 視覺廣度 言語功能 注意功能 延時記憶 BDNF（ng/mL）治療前 369.10±47.33 66.97±10.00 72.73±7.15 74.90±8.93 81.73±10.46 72.77±11.37 6.19±2.12治療后 454.87±28.08 87.77±6.97 79.67±6.10 94.97±5.32 104.13±4.57 88.33±6.78 10.67±2.61 t值 -20.617 -28.768 -24.123 -19.327 -17.588 -15.681 -9.020 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 觀察組外周血BDNF與認知功能的相關分析 治療前后BDNF差值與RBANS總分差值、刻記憶差值、言語功能差值、注意功能差值及延時記憶因子差值呈正相關（P＜0.05）。見表5。

表5 觀察組外周血BDNF和認知功能的相關分析

3 討論

ADHD是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，BDNF在大腦中廣泛表達，有助于中腦多巴胺能神經(jīng)元的存活和分化，保護神經(jīng)元免受神經(jīng)毒性，調(diào)節(jié)多巴胺的釋放，防止多巴胺能神經(jīng)元自發(fā)死亡[9］。由于其與多巴胺能神經(jīng)支配的關系，BDNF活性降低被認為是ADHD的病因之一，BDNF基因敲除小鼠可表現(xiàn)出與ADHD相似的過度活躍行為，而用于治療ADHD的精神興奮劑被發(fā)現(xiàn)可改變大腦BDNF水平[10］。AKAY等[11］研究發(fā)現(xiàn)，ADHD患者病情改善可能與治療后體內(nèi)BDNF水平升高有關。

rTMS在精神、神經(jīng)疾病領域的應用越來越多。已發(fā)現(xiàn)對抑郁癥、焦慮障礙、腦卒中等疾病具有較好的治療效果[12］。本資料結(jié)果顯示，觀察組SNAP-IV注意缺陷、多動沖動因子分差值、RBANS總分差值及各因子分差值、BDNF差值高于對照組，提示rTMS可以改善ADHD患者注意缺陷、多動沖動表現(xiàn)以及認知功能。這與國內(nèi)曹鵬飛等[4］研究結(jié)果基本一致，該研究發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合托莫西汀可以改善ADHD患者臨床癥狀及執(zhí)行功能。本資料結(jié)果顯示，rTMS治療過程中觀察組患者BDNF含量高于治療前，RBANS總分以及各因子分高于治療前，由此可見，rTMS可能升高BDNF水平，同時改善患者的認知功能。LEE等[13］研究認為，騎馬訓練聯(lián)合神經(jīng)反饋治療可顯著改善ADHD患者的臨床癥狀，且與BDNF水平升高有關，提示BDNF水平的變化與ADHD患者病情程度具有相關性，這與本資料結(jié)果相似。賈玲等[14］研究認為，高頻rTMS治療可以改善ADHD患者臨床癥狀，但觀察組和對照組治療后BDNF無明顯差異，可能與該研究觀察時間偏短、入組病例偏少有關。

rTMS治療精神疾病的作用機制與BDNF及相關信號通路密切相關。rTMS調(diào)節(jié)BDNF表達水平可能與即刻早期基因（c-fos）有關[15］。此外還與BDNF的特異性受體酪氨酸蛋白激酶B及調(diào)節(jié)BDNF表達的重要轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應元件結(jié)合蛋白的水平有關[16］。本資料結(jié)果表明觀察組血清BDNF的變化與認知功能的改善有存在相關性，BDNF水平變化可以部分解釋ADHD患者認知功能的改善。

綜上所述，rTMS可以改善ADHD患者的注意缺陷、多動沖動和認知功能，在臨床中可作為輔助治療ADHD的方法，其治療作用可能與提高BDNF水平有關。