難治性胃食管反流病患者原因分析

趙珂佳 李蒙 金超瓊 呂賓*

胃食管反流病（gastroe-sophageal reflux disease，GERD）為臨床常見病，其發病率近年來持續上升[1］，嚴重影響患者生活質量[2］。GERD的典型癥狀是反酸、燒心，還可有咽喉異物感、噯氣、腹脹等不典型表現[3］。質子泵抑制劑（PPI）目前已成為治療GERD的標準藥物，但仍有部分患者經PPI標準劑量治療至少8周后癥狀不能緩解，稱之為“難治性GERD”[2-4］。24 h食管多通道腔內阻抗-pH（MII-pH）監測不僅可以確定反流物的性質和酸度，還為癥狀和反流關系提供全面的評估[5］。高分辨食管測壓（HRM）是反映食管動力狀態的“金標準”。本文分析臨床疑診為GERD的患者其癥狀對PPI反應不佳的原因，從而用以指導個體化治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析浙江中醫藥大學附屬第一醫院2013年1月至2018年1月具有反酸、燒心等癥狀、臨床診斷為GERD且經PPI 標準劑量治療至少8周癥狀依然持續的75例患者的臨床資料（填寫癥狀調查問卷，并行HRM和MII-pH監測）。所有患者年齡≥18歲，并曾行胃鏡檢查，排除消化性潰瘍、消化系腫瘤、Barrett食管、曾接受過食管或胃手術、妊娠和哺乳期婦女及嚴重心、肝、腎、肺、血液等系統性疾病的患者。

1.2 方法 （1）癥狀問卷調查表：包括①胃食管反流病問卷量表(GerdQ)[6］,GerdQ積分≥8分即臨床診斷為GERD。②利茲消化不良問卷（LDQ），對于符合消化不良患者使用羅馬IV功能性消化不良(FD)診斷標準[7］進一步評估。（2）HRM：根據第3版食管動力異常芝加哥分類[8］診斷食管動力障礙性疾病。（3）MIIpH監測：食管pH值監測的評定標準根據Demeester評分標準：pH＜4占總時間百分比＜4.2%；立位pH＜4時間百分比＜6.3%；臥位pH＜4時間百分比＜1.2%；酸反流總次數＜50；酸反流＞5 min的次數＜3；Demeester積分＜14.72；符合以上標準為正常，其中一項出現異常即為MII-pH監測陽性。癥狀相關概率（SAP）是癥狀與胃食管反流事件間假設因果關系的可能性,并非偶然因素引起的概率，國際SAP≥95%表示SAP陽性，即癥狀與反流相關。根據MII-pH可分為4種情況：①過度反流且與癥狀相關(pH+/SAP+)，為癥狀性GERD；②過度反流但與癥狀不相關(pH+/SAP-)，雖也屬GERD，但癥狀與反流并非直接相關；③生理性反流且與癥狀相關(pH-/SAP+)，屬食管高敏感；④生理性反流且與癥狀不相關(pH-/SAP-)，則不是GERD[9-10］。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。符合正態分布資料以（±s）表示，偏態分布以M（Q1，Q3）表示。

2 結果

2.1 人口統計學和臨床特征 見表1。

表1 人口統計學和臨床特征

2.2 HRM情況 5例患者有嚴重動力障礙：2例為賁門失弛緩癥，1例為結締組織疾病（硬皮病），1例為遠端食管痙攣，1例為高壓收縮食管（jackhammer食管）；另70例患者中，7例合并食管裂孔疝，27例發現輕微蠕動異常，其中23例為無效運動（見表2）。

表2 70例具有難治性胃食管反流癥狀患者HRM結果[n（%）］

2.3 MII-pH監測 排除食管嚴重動力障礙具有難治性胃食管反流癥狀的70例患者中，8例因選擇回當地醫院繼續診治未行MII-pH，62例完成MII-pH，結果顯示，酸、弱酸、非酸反流事件分別占36%、47%、17%。44例在MII-pH監測中出現癥狀，癥狀與反流無關（SAP-）15例，癥狀與反流相關（SAP+）29例，其中癥狀與酸、弱酸、非酸反流相關分別占58.6%、31.0%、10.3%。根據MII-pH及癥狀問卷結果分析顯示，44例出現癥狀的患者，其中18例為癥狀性GERD，6例雖屬GERD，但癥狀與反流并非直接相關，24例最終診斷為GERD；11例（25.0%）為食管高敏感；9例（20.5%）為功能性胃灼熱（FH）。進一步研究發現24例GERD患者酸、弱酸、非酸反流事件分別占40%、51%、9%，弱酸與非酸反流與癥狀相關（SAP+）為38.9%（弱酸27.8%，非酸11.1%），有10例GERD合并FD，食管高敏感有2例合并FD，FH有3例合并FD，即15例同時合并FD，另有3例不重疊其他疾病單獨診斷為FD。

3 討論

近年來，我國GERD發病率呈上升趨勢，其與飲酒、高脂飲食、便秘等因素相關[11］。目前，對PPI難以控制的反流癥狀已成為臨床工作中最為常見的治療難題之一。已有研究認為，導致RGERD的主要因素為非酸或弱酸[12］反流，同時2020年中國胃食管反流病專家共識[4］認為PPI抵抗還可能與抑酸不充分、不遵醫囑服藥、未糾正不良生活方式、精神心理因素、食管高敏感相關。本資料結果顯示，癥狀與反流無關占34.1%；其中，FH占20.5%，6.7%患者存在食管嚴重動力障礙，提示導致PPI反應不佳的難治性反流癥狀除胃食管反流外，尚有其他因素。

已有研究[13］顯示，GERD患者合并FD等功能性胃腸病與PPI治療失敗密切相關。消化不良患者常可表現為上腹疼痛、胸骨后疼痛、噯氣早飽等不典型反流樣癥狀，可被疑診為GERD，但PPI治療反應不佳。本資料結果顯示，89.3%患者具有燒心，73.3%具有反酸，但也有相當一部分患者存在不典型癥狀（與消化不良相關），進一步分析發現，18例患者同時合并或單獨診斷FD。因此，對于以不典型癥狀為主的患者，應仔細鑒別是否為功能性胃腸病或與之重疊，并采取相應治療措施。

MII-pH不但可以確定反流物的性質（液體、氣體或混合反流）和酸度（酸反流和非酸反流），且可以更好地進行癥狀相關性分析，可提高GERD的診斷率[4］。本資料結果顯示，在PPI治療后行MII-pH，仍有36%依然存在異常酸反流，表明部分RGERD癥狀實際是抑酸不足，針對這部分抑酸不足的患者，應詳細了解服藥依從性、可更改PPI、調整劑量等加強抑酸治療。另一方面，RGERD癥狀持續的原因也可能由于酸反流以外因素所致，表明弱酸及非酸反流[12］在典型或非典型反流癥狀產生中起重要作用，而PPI無法有效控制弱酸和非酸反流事件。本資料結果顯示，經PPI標準劑量治療后，64%為弱酸反流和非酸反流，弱酸與非酸反流與癥狀相關（SAP +）為41.3%，表明弱酸、非酸也可產生反流樣癥狀，但PPI反應不佳，對于這一群體，單純增加PPI劑量、調整PPI等并不能改善癥狀，而應加用促動力劑減少反流發生。

本資料結果顯示，癥狀與反流無關占34.1%，表明癥狀并非反流所致，進一步分析，確診GERD僅為24例，食管高敏感為11例，FH為9例。已知具有胸骨后燒灼樣不適、對優化抑酸治療無反應、正常酸暴露，以及癥狀與反流不相關時（SAP-）可以診斷為FH[7］，其對PPI的反應率最低。食管黏膜敏感性增高在GERD中，尤其RGERD發病中的作用一直是臨床關注的重點，當內鏡檢查及MII-pH監測證實食管酸暴露正常，且反流癥狀相關（SAP+）時，即可認為食管高敏感。食管對反流物的敏感度增高，也可導致反流樣癥狀。本資料中，20.5%患者最終診斷為FH，25.0%最終診斷為食管高敏感。因此，對于PPI治療無異常酸反流的患者，應仔細分析是否為食管高敏感，FH等功能性食管疾病，并采取相應治療措施。

已有回顧性研究[14］顯示，大約1/3患有難治性反流癥狀的患者無GERD，而是患有其他疾病，主要是FH，或為賁門失弛緩、遠端食管痙攣等食管嚴重動力障礙疾病，提示胃食管反流癥狀不僅可由酸、非酸或弱酸反流及功能性疾病所致，也與食管動力異常密切相關。如賁門失弛緩等嚴重食管動力障礙性疾病，其因臨床表現為反酸、吞咽困難、胸痛等胃食管反流癥狀為主而造成誤診，但PPI治療并不能緩解癥狀。本資料中，5例患者有嚴重動力障礙，其中2例患者診斷為賁門失弛緩癥，1例患有結締組織疾病，1例為食管遠端痙攣，另1例為jackhammer食管，因此，對于表現為反流癥狀對PPI抵抗的患者，排查是否有嚴重食管動力障礙疾病是必要的。

總之，大部分PPI反應不良的臨床疑診為GERD的患者，其病因除殘余酸、弱酸、非酸反流、食管高敏感等反流相關因素外，還可能有其他非反流相關因素，如合并或為功能性胃食管疾病，存在食管嚴重動力障礙，以及食管胃結合處屏障異常等，其因臨床表現以胃食管反流癥狀為主而造成誤診，導致對PPI反應不佳。因此，對于PPI標準劑量治療下仍有異常酸反流的患者，應首先詳細了解服藥依從性，對PPI治療無效者，優化PPI劑量是首選的治療措施，而PPI治療無效者，可以調整服藥方式或更換PPI；而對于PPI治療下無異常酸反流的患者，應仔細分析是否還有其他因素，并采取相應治療措施。