不同透析齡的腹膜透析患者血清IL-17水平變化及轉歸

葉義 蔣震宇 童孟立* 翁寧 陳釧霞

慢性腎臟病（CKD）是全球備受關注的一個公共健康問題。腹膜透析（PD）作為終末期腎病患者腎臟替代療法之一，因其操作簡單、保護殘腎功能、血流動力學穩定等優點正在呈不斷增長趨勢[1］。但長期PD易引起反復發作的腹膜炎、腹膜纖維化（PF）等并發癥，在一定程度上影響患者的臨床轉歸。白介素-17（IL-17）是近年來發現的一個重要的促炎癥細胞因子[2］，在胞內外抗細菌感染、參與病毒免疫和寄生蟲免疫等多種炎性反應過程中發揮關鍵作用。近期研究發現IL-17與PF的發生密切相關[3］，是慢性炎癥性疾病的潛在治療靶點[2］。本文探討不同透析齡PD患者血清IL-17水平變化及其轉歸。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至12月杭州市中醫院腹膜透析中心年度隨訪且符合納入標準的PD患者164例，其中男74例，女90例；年齡（53.90±12.27）歲。（1）納入標準：①年齡14～85歲；②CKD5期行持續性非臥床腹膜透析治療（CAPD）＞6個月，且透析方案較為穩定。③行PD置管術。④所有PD患者均接受操作課程培訓并通過考核。⑤規律隨訪。⑥自愿參與。所有患者均采用CAPD標準處方治療，腹透液采用美國Batxer公司生產的雙袋雙聯系統。患者原發病分布情況：慢性腎炎144例，糖尿病腎病5例，多囊腎6例，其他腎病9例。本項目經本院醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法 （1）資料收集：統計患者性別、年齡、透析齡、身高、體重、握力、血壓、是否存在糖尿病、是否有心血管鈣化、腹透相關腹膜炎次數（PDAD）等一般資料，隨訪記錄退出PD日期及原因，并計算體重指數（BMI）。同時根據PD患者年度隨訪時透析齡分為3組：低透析齡組（LA組，透析齡≤3年）；中透析齡組（MA組，3年＜透析齡≤6年）；高透析齡組（HA組，透析齡＞6年）。（2）檢驗指標：所有患者禁食8～12 h后，晨起空腹抽取上肢靜脈血液，收集超敏C反應蛋白（Hs-CRP）、血紅蛋白（Hb）、血清鐵蛋白（Fer）、甲狀旁腺激素（PTH）及相關生化指標，采用ELISA法檢測血清IL-17（試劑盒：杭州開泰生物技術有限公司）表達水平，實驗操作及質量控制均嚴格按說明書進行。酶標分析儀為國產Rayto RT-6100。同時收集患者24 h腹膜透出液和24 h尿液，由患者提供24 h腹透液的交換總量、24 h尿液總量，分別將其混合后取一部分送檢，測定其肌酐和尿素氮水平。計算每周尿素清除指數（KT/V）、每周總肌酐清除率（TCCR）及殘余腎功能（RRF）。隨訪至以下任一事件視為退出：死亡、腎移植、轉血液透析（HD）、失訪或至2021年1月31日仍持續接受PD。

1.3 統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件。符合正態分布計量資料用（±s）表示，組間比較采用單因素的重復測量方差分析比較。雙變量相關分析采用pearson法進行相關分析。非正態分布計量資料用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線分析。全因死亡和退出PD的危險因素采用單因素及多因素Cox回歸分析。檢驗水準為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。多重比較采用直接校正檢驗水準α，α分割（α'=α/比較次數），P＜α'為差異有統計學意義。

2 結果

2.2 三組間主要臨床指標 見表2。

表2 不同透析齡組檢驗指標比較

2.3 三組患者血清IL-17水平比較 見表3。

表3 不同透析齡組血清IL-17水平比較[pg/mL，（±s）］

表3 不同透析齡組血清IL-17水平比較[pg/mL，（±s）］

注：與LA組比較，*P＜0.016；與MA組比較，#P＜0.016

組別 n 血清IL-17 F值 P值LA組 58 166.09±48.73 66.11 ＜0.001 MA組 59 211.51±45.46 *HA組 47 298.67±82.00*#

2.4 血清IL-17與其他臨床指標的相關性分析 相關性分析顯示，血清IL-17與透析齡、Ca、PTH、AKP、超濾量、PDAD次數、PDCCR等指標呈正相關（P＜0.05）；與體重、身高、BMI、舒張壓、UA、LDL、RRF等指標呈負相關（P＜0.05）。

2.5 以IL-17為因變量的多因素線性回歸 以IL-17作為因變量，用多元逐步線性回歸納入相關變量中單因素線性回歸有意義的變量（透析齡、身高、體重、舒張壓、超濾量、UA、AKP、LDL、Ca、PTH、RRF）作為自變量，按α=0.05的水平，變量透析齡（回歸系數1.274，P＜0.05）被選入模型。結果顯示IL-17與透析齡呈線性相關（R2=0.516，F=16.782，P＜0.05）。

2.6 轉歸 隨訪截止時持續PD患者126例，全因死亡9例，轉HD 18例，腎移植7例，失訪4例。轉為HD的患者中12例由于PDAD轉HD，5例由于超濾失敗轉HD，1例由于腹部手術轉HD；死亡病例中4例為心腦血管疾病，3例為腹膜炎，2例為消化道疾病。三組轉歸差異無統計學意義（χ2=10.330，P＞0.05）。

2.7 三組患者累積生存率比較 將患者死亡作為狀態變量作KM曲線，得到Log-Rang檢驗結果χ2=4.610，P=0.100；三組患者生存率差異無統計學意義（P＞0.05）。將退出PD作為狀態變量作KM曲線，得到Log-Rang檢驗結果χ2=8.094，P＜0.05；LA齡組1年、2年、3年累積生存率為98.3%、89.3%、89.3%。MA組1年、2年、3年累積生存率為96.6%、87.4%、84.7%。HA組1年、2年、3年累積生存率為85.0%、73.8%、69.1%。HA組累積生存率低于MA組和LA組（P＜0.05）。見圖1。

圖1 三組患者退出腹膜透析生存率KM曲線

2.8 Cox回歸分析 164例患者全因死亡的單因素Cox回歸分析顯示：血清IL-17、年齡、舒張壓、超濾量、ALB差異有統計學意義（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析結果顯示：血清IL-17是患者死亡的獨立危險因素（HR：1.018，95%CI：1.002～1.034，P＜0.05）。164例

2.1 基本情況 164例患者中，LA組58例，MA組59例，HA組47例。見表1。患者發生退出PD的單因素Cox回歸分析顯示：血清IL-17、透析齡、身高、尿量、超濾量、納差、糖尿病、PDAD次數、ALB、P、TCH、LDL、PDCCR、RRF差異有統計學意義（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析結果顯示：糖尿病、PDAD次數是患者發生退出PD的獨立危險因素（P＜0.05），Alb是發生退出PD的獨立保護因素（P＜0.05）。見表4。

表1 不同透析齡組基本情況比較

表4 164例患者發生退出PD的多因素Cox回歸分析

3 討論

本資料結果顯示，HA組PD患者已無RRF，但PDCCR較高，并具有身高矮、體重輕、血壓偏低、握力小，較低的Alb和UA水平，較高的心血管鈣化比例、Ca、AKP水平等臨床特征，HA組女性占比（68.1%）明顯偏高，原因可能包括較小的體重和身高、肌酐基礎代謝率更低，較小的體表面積更易達到KT/V=1.7的透析充分性標準，也需考慮到長期透析患者更易導致營養不良。

在正常生理情況下，腹膜間隙中不存在IL-17，而長期PD患者在非生理性透析液的作用下，腹腔中IL-17水平增加，其可能通過誘導結締組織生長因子（CTGF）、血管內皮生長因子（VEGF）等生成，繼而促進間皮下組織增厚、新生血管生成。研究發現腹膜厚度的增加與腹腔中IL-17水平相關[3-4］。本研究發現PD患者隨著透析齡的增長，血清IL-17也隨之增加，這可能也與IL-17促使腹膜功能下降相關。HELMKE等[5］發現腹透液范圍內高滲葡萄糖促進T細胞產生IL-17，進而誘導腹膜間皮炎癥。而在一些動物實驗中，阻斷IL-17，可以延緩PF，保護腹膜功能。RODRIGUES-DIEZ等[4］觀察用標準腹透液灌注的小鼠腹腔，發現IL-17基因表達和相應蛋白水平在腹膜內升高，而阻斷IL-17作用后發現PF得到改善。FERRANTELLI等[6］也發現腹腔注射丙谷二肽，通過下調IL-17的表達，可改善動物模型腹膜損傷。LANG等[7］研究發現長期透析的患者，PTH可以使Th17細胞增多明顯，IL-17分泌亦隨之增加，本研究相關性分析也提示IL-17、透析齡與PTH呈正相關。因此，作者認為CAPD患者中，減緩IL-17水平的生成表達，可保護患者腹膜功能，進而延長透析齡。

本研究中患者退出PD的隨訪事件主要為轉HD，其次是死亡，與費劍英等[8］、沈水娟等[9］研究結果相似。既往研究[10］報道PD患者第1死亡原因為心腦血管疾病，第2死亡原因為腹膜炎，與本研究基本一致。回歸分析提示血清IL-17可能是PD患者全因死亡的獨立危險因素，血清IL-17每增加1g/mL，則CAPD患者的全因死亡風險增加1.018倍，原因可能與IL-17作為炎癥因子在體內過度表達相關，也可能與患者基礎疾病如感染、心血管疾病等相關，這一指標的升高可能提示患者預后較差，具有重要的研究意義。既往研究認為高齡、低Alb、Hb、KT/V、合并心腦血管疾病[11-12］是CAPD患者死亡的獨立危險因素，而本研究未提示，考慮可能與本研究中樣本量少、隨訪時間較短且死亡率偏低相關。

以退出PD作為結局，HA組患者比MA/LA組累積生存率低。回歸分析顯示合并糖尿病、多次PDAD是患者發生退出PD的獨立危險因素，其風險分別增加了4.590倍及1.751倍；Alb是發生退出PD的獨立保護因素，Alb每升高1 g/L，其風險降低0.886倍。有研究[13］報道合并糖尿病的PD患者生存率低于非糖尿病患者，但技術生存率相似，這可能與糖尿病患者高腹膜血管通透性、高營養不良發生率及更易出現高轉運相關。腹膜炎是長期PD的主要并發癥之一，也是患者退出PD的主要原因，腹膜炎癥反應使腹膜上皮細胞出現上皮間質轉化、間質增厚、新生血管生成等現象，會加重PF，因此，在透析過程中應提高患者對腹膜炎的預防意識，發生腹膜炎需及時就診。低Alb相關死亡率及PD退出率增加的機制可能是加速動脈粥樣硬化，相關研究表明IL-17水平升高，加重微炎癥狀態，致使發生動脈粥樣硬化和蛋白能量消耗（PEW）的風險升高，既往研究中也提及營養不良、CRP水平升高、低Alb血癥和動脈粥樣硬化已被證明有較強的相關性，被稱為營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征（MIAS）[14］。對于持續低Alb的PD患者，需要對患者宣教注意飲食，補充必要氨基酸。

綜上所述，PD患者血清IL-17水平隨透析齡的增加而增加，是患者全因死亡的獨立危險因素，其對判斷患者預后及長程PD管理具有積極價值；防治糖尿病及減少PDAD發生次數，加強營養水平均有助于改善患者預后。