乳腺化生性癌臨床病理特征及預后影響因素分析

鐘鎮鏵 姜文強 范鳳鳳 張靜 符頡 鄒雙吉 唐魯兵 李占文

乳腺化生性癌（Metaplastic breast cancer，MBC）在乳腺惡性腫瘤中的比例＜1%[1-2］，是一種比較罕見的乳腺癌亞型。MBC于1973年由HUVOS等首次報道，并于2000年被正式確認為乳腺癌的一種獨立亞型[3］。2012年WHO乳腺癌分類系統將MBC分為低級別腺鱗癌、纖維瘤樣癌化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、間質分化的化生性癌和混合型6種亞型[4］。與非化生性浸潤性導管癌相比，MBC腫瘤分期偏晚，腫瘤平均直徑更大，但同時腋窩淋巴結受累的可能性更小[5-6］。MBC常在無淋巴轉移的情況下出現遠處轉移，最常見轉移至腦和肺[7］。本文回顧性分析MBC患者臨床及病理資料，探討MBC的預后及影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2006年1月至2020年12月本院38例MBC患者的臨床及病理資料，包括患者年齡、腫瘤最大徑、腋窩淋巴結情況、腫瘤組織學分級、HR受體狀態、Ki-67、脈管侵犯以及MBC分型、手術情況、放療情況、內分泌治療、靶向治療及化療等。38例患者均表現為乳房腫塊，2例伴有乳頭溢血或溢液。

1.2 方法 所有患者均接受手術等綜合治療，16例行全乳切除術+腋窩淋巴結清掃術，17例行全乳切除術加前哨淋巴結活檢術，3例行乳腺癌保乳術，2例無法耐受手術者行局部擴大切除術（切緣陰性）。根據NCCN等指南建議，并結合患者年齡、TNM分期、分子分型情況、患者體力情況及治療意愿等綜合考慮治療方案，HR激素受體陽性3例均行內分泌治療。34例患者進行化療（新輔助化療或輔助化療）。最常見的化療方案是基于阿霉素聯合紫杉醇的化療方案（TAC或AC-T），其次是鉑類聯合紫杉化療方案（TCb）；3例激素受體陽性者行輔助內分泌治療。26例患者進行了放療，調強放射治療（IMRT）是主要的放療方法。分析患者的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。

1.3 隨訪 建立隨訪卡，術后第1～2年每間隔3個月復查1次，術后3～5年每間隔半年復查1次，以后每間隔1年復查1次。截止2021年1月，隨訪13～76（52.0±13.6）個月。隨訪項目包括血腫瘤標記物、查體、彩超、CT、MRI等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料以n（%）表示，用χ2檢驗。采用Kaplan-Meie法分析生存率，采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗行單因素生存分析，Cox回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理結果 初診時患者的中位年齡為56（32～90）歲。最常見的MBC亞型是梭形細胞癌或鱗狀細胞癌。47.4%患者腫瘤T分期為T2，中位腫瘤大小32.5 mm。25例患者腋窩淋巴結陰性；13例患者發現脈管侵犯；36例患者組織學分級為3級；Ki-67增殖分數20%～90%；35例患者為三陰性乳腺癌，3例激素受體陽性。見表1。

表1 38例MBC患者臨床及病理特征[n（%）］

2.2 隨訪結果及預后分析 隨訪截止時有28例患者存活，14例患者出現復發或轉移，復發及轉移患者中有9例患者死亡，1例患者失訪。其中5患者在放療后出現同側胸壁復發，死亡患者大部分有肺、肝臟或腦轉移，1例T2患者術后4個月在化療期間即出現胸壁復發，放療效果不佳，胸壁破潰在復發5個月后因肺轉移死亡。采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗對患者各臨床病理特征、化療、放療與預后的相關性進行單因素分析，見表2。多因素分析顯示化療和放療是MBC預后的獨立影響因素，見表3。放療和化療可以顯著改善患者預后（P＜0.05），見圖1、2。Kaplan-Meier生存分析顯示，MBC患者5年DFS為55.3%，5年OS為62.8%。

表2 MBC患者預后影響單因素分析

表3 38例MBC患者預后影響多因素分析

圖1 化療與總生存率的關系 圖2 放療與總生存率的關系

3 討論

MBC雖然較為少見，卻是具有高度異質性和侵襲性的乳腺癌亞型，可能具有不可預測的臨床表現。MBC各種亞型的分類復雜，且在組織病理學觀察到重疊的特征。有學者認為化生性癌對全身治療的應答率較低，易出現耐藥性[8］。MBC患者腫塊相對偏大，本資料中大多數MBC腫瘤大小在T2以上，與其他研究相似[9］。雖然MBC腋窩淋巴轉移的發生率比乳腺浸潤性導管癌低，但遠處轉移率更高[1，6］。由此推斷，MBC可能通過血道途徑而不是通過淋巴系統轉移的假設[10-11］。

＞90%的MBC表現為三陰性乳腺癌[1-2］，但MBC患者具有不同的臨床和病理特征，包括分化更差、T分期更晚、N分期類似或更早。MBC的診斷和分型需借助免疫組織化學檢測高分子量細胞角蛋白和其他基礎生物標志物，如CK5/6、AE1/AE3、ECadherin、CK14和EGFR，這些生物標記物也被認為是特別重要的預后標志物，但低分子量角蛋白通常是陰性的[9，12］。MCCART等[9］對347例MBC病例進行分析，發現大多數MBC表達表皮生長因子受體（EGFR），EGFR過度表達與較差的預后相關。另外P53蛋白的蓄積和近年來發現的nm3蛋白低表達也與患者的生存期降低有關[13］。與三陰性乳腺癌和其他普通乳腺癌相比，MBC患者疾病復發率更高，OS更低[14］，5年DFS 21%～74.4%，5年OS 48.2%～72.8%。本資料結果顯示，MBC 5年DFS和OS分別為55.3%和62.8%。LEE等[10］研究認為，MBC患者5年DFS和OS分別為45.6%和53.7%，而三陰性乳腺癌患者5年DFS和OS分別為81.6%和84.6%，差異有統計學意義（P＜0.001）。本資料中包括3例HR受體陽性的患者，但其預后與HR受體陰性患者無差別，可能MBC對內分泌治療并不敏感。

有學者認為，MBC可能是一種對放療特別敏感的乳腺癌[15］。也有研究認為放療并不能提高MBC患者5年OS[16］。美國腫瘤放射學會放療指南提出：alpha/Beta（α/β）比例反映了受放療影響的組織和細胞生物效應程度，理論上α/β比例越高，放療效果相對越好。在MBC中α/β比例比其他浸潤性乳腺癌高得多，且常規分割放療就可以很好的控制[17］。LEYRER等[7］研究認為，放療是減少局部復發的唯一相關因素，無放療的相對風險為3.1（95%CI：1.13～9.88，P=0.027）；此外在接受放療的患者中，40%接受腋窩區域淋巴結照射；36例接受保乳治療的患者進行放療，僅1例局部復發。保乳后不接受放療的局部復發相對風險增加了3.3倍。TSENG等[18］研究認為，放療改善了所有接受MBC治療患者的DFS和OS，且與外科手術方式無關，全因死亡率和乳腺癌相關死亡率分別降低38%和34%。

MBC的最佳治療方案尚不清楚，關于化療方案或是否放療目前也無明確治療指南或規范，放療的作用可能與三陰性乳腺癌相似。SHAH等[19］建議所有MBC患者術后均應行放療，無論手術方式及腋窩淋巴結狀態如何。WANG等[20］研究表明，化療聯合放療組的生存率顯著改善，5年無復發生存期分別為88.3%和90.4%，而單獨化療組為78.7%和74.6%。另外化療對MBC所起的作用及最佳化療方案尚不清楚。LAN等[21］分析SEER數據庫中1,137例MBC患者的資料，775例接受化療，362例未接受化療。乳腺癌特異性死亡（BCSD）的5年累積發生率在化療組和非化療組中差異無統計學意義（P=0.57），是否化療與BCSD無相關性（HR：1.07；95% CI：0.72～1.60；P=0.72）。作者認為化療不能改善可手術的MBC患者BCSD，種族、腫瘤大小、淋巴結狀態和放療被確定為MBC術后重要的預后因素。

總之，化療及放療能使MBC患者獲益，腫瘤大小、腋窩淋巴結狀態、化療和放療是MBC的預后影響因素，化療和放療是MBC獨立預后影響因素，但本研究為回顧性研究，隨訪時間比較短，入組樣本量也較少，MBC的最佳治療方案尚需大樣本前瞻性隨機研究進一步確認。