ERK表達與乳腺癌臨床病理特征的相關性研究*

邱 鵬

河北省邢臺市人民醫院腫瘤內一科 054031

乳腺癌發病率逐年上升，且有年輕化趨勢，嚴重危害女性生命安全[1]。手術、放化療等手段雖可改善患者生活質量，但由于乳腺癌早期癥狀不明顯，易錯過最佳治療時機，不利于患者預后。相關研究顯示，腫瘤直徑、分期、淋巴結轉移等病理特征均是影響乳腺癌預后的因素[2]。因此，選取關鍵標志物早期預測乳腺癌病理特征顯得尤為重要[3]。近年隨著乳腺病變分子生物學研究逐漸深入，多種基因蛋白對乳腺癌的發生、發展、侵襲、轉移作用機制逐漸清晰，對乳腺癌的診斷、治療、預后提供更深層次評估。細胞外信號調節激酶(Extracellular regulated protein kinases，ERK)是一種介導信號傳導的關鍵因子，分為ERK-1和ERK-2，二者均參與細胞增殖、凋亡、癌變等諸多生物學反應過程，可促進腫瘤細胞的增殖和轉移[4]。推測ERK-1和ERK-2可能參與乳腺癌發病過程，且二者表達與乳腺癌臨床病理特征存在一定關系。鑒于此，本研究探討ERK表達與乳腺癌患者臨床病理特征的關系，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年4月—2021年4月本院收治的83例乳腺癌患者手術切除的乳腺癌組織標本進行回顧性分析。納入標準：(1)乳腺癌符合《外科學(第9版)》[5]中診斷標準，且經病理學檢查確診；(2)初次發病，且在本院完成手術治療；(3)肝、腎功能檢查正常；(4)患者臨床資料完整，包含本次研究所需資料。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤疾病者；(2)合并乳腺良性疾病者，如漿細胞性乳腺炎；(3)術前接受放化療治療者。83例乳腺癌患者年齡37～62歲，平均年齡(46.13±2.15)歲；腫瘤直徑>2cm 38例，≤2cm 45例；腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期45例，Ⅲ～Ⅳ期38例；疾病類型：非浸潤性癌42例，浸潤性癌41例。

1.2 方法

1.2.1 ERK檢查方法：手術獲取病理組織后，標記典型病理產物，制定微矩陣蠟塊，而后選用自制打孔針獲取標記部位組織芯，排列在空白受體蠟塊上制作組織芯片蠟塊，并切成厚4nm的片狀備用，采用免疫組織化學染色方法檢測乳腺癌患者ERK表達，試劑盒均來自蘇州長光華醫生物試劑有限公司，相關操作嚴格依照說明書進行。若免疫組織化學染色方法顯示細胞漿出現棕黃色顆粒則判定ERK-1、ERK-2為陽性，而后記錄陽性細胞數和總細胞數，計算陽性細胞占比，若陽性細胞百分比<5%，則判定為陰性；反之則判定為陽性。

1.2.2 收集臨床病理特征資料：記錄所有患者的臨床病理特征，包括腫瘤直徑(>2cm、≤2cm)、腋淋巴結轉移(有、無)、腫瘤分期[參考《外科學(第9版)》[5]中乳腺癌臨床分期，包括0～Ⅳ期]、疾病類型(非浸潤性癌、浸潤性癌)。

2 結果

2.1 不同臨床病理特征的乳腺癌患者ERK陽性表達率比較 Ⅲ～Ⅳ期患者ERK-1和ERK-2陽性表達率高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異有統計學意義(P<0.05)；其他不同臨床病理特征的乳腺癌患者ERK-1、ERK-2陽性表達率對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 ERK表達與乳腺癌患者腫瘤分期關系的Logistic回歸分析 將乳腺癌患者腫瘤分期情況作為因變量(Ⅲ～Ⅳ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0)，將ERK-1、ERK-2表達作為自變量并賦值(見表2)，經Logistic回歸分析，ERK-1、ERK-2陽性表達與乳腺癌腫瘤高分期有關(OR>1，P<0.05)。見表3。

3 討論

表1不同臨床病理特征的乳腺癌患者ERK陽性表達率比較[n(%)]

表2賦值說明表

表3ERK表達與乳腺癌患者腫瘤分期關系的Logistic回歸分析結果

目前，臨床尚無治療乳腺癌的特效方法，多依據患者臨床病理特征，采取綜合性的治療方法，以提高患者生活質量，但受癌細胞侵襲、轉移的影響，部分患者的預后較差。腫瘤直徑、分期、淋巴結轉移均是乳腺癌預后不良的影響因素。相關研究顯示，腫瘤的發生、發展是一個極其復雜的過程，涉及多個細胞內事件的發生，而細胞內絲裂原活化蛋白激酶傳導通路異常也參與其中[6-7]。因此，評估細胞內絲裂原活化蛋白激酶信號傳導通路情況對評估乳腺癌患者臨床病理特征意義重大。

ERK為MAPK家族重要成員，研究顯示，機體內多種生長因子、細胞因子調控細胞增殖的重要途徑均與ERK信號通路有關，該通路參與了細胞周期調控[8]。ERK蛋白能夠調控乳腺癌細胞的增殖，ERK2 過度表達刺激相關基因的表達能夠進一步調控細胞的分化、凋亡、增殖等[9-10]。ERK-1和ERK-2是ERK的主要類型，上述二者作為信號轉導蛋白，在受到生長因子刺激后，會轉位至胞核，使得絲裂原活化蛋白激酶傳導通路異常，促進癌細胞轉錄因子的轉錄和表達，從而調節癌細胞的增殖、分化和凋亡，進而在腫瘤侵襲和轉移過程中起到重要的作用[11-12]。因此，推測ERK-1和ERK-2與乳腺癌患者臨床病理特征存在一定關系。本研究結果顯示，Ⅲ～Ⅳ期患者ERK-1和ERK-2陽性表達率高于Ⅰ～Ⅱ期患者，進一步經Logistic回歸分析，結果顯示，ERK-1、ERK-2陽性表達與乳腺癌腫瘤高分期有關，說明組織中ERK-1和ERK-2陽性表達與乳腺癌患者腫瘤分期有一定關系。分析其原因在于，隨著ERK-1和ERK-2陽性表達率升高，上述二者所介導的絲裂原活化蛋白激酶傳導通路被異常激活，放大癌細胞外刺激信號，從而為癌細胞的轉移、增殖提供條件，表現為乳腺癌患者臨床分期更高[13]。此外，被異常激活的ERK-1和ERK-2進入癌細胞核后，通過級聯反應激活癌細胞核內多種轉錄因子，促進轉錄因子的轉錄和表達，從而加速癌細胞的轉移、分化，進而增加腫瘤分期[14-15]。

綜上所述，ERK-1、ERK-2陽性表達與乳腺癌腫瘤分期存在一定聯系，未來臨床可據此早期評估患者腫瘤分期，以指導治療方案的制定。