雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療對妊娠期亞臨床甲減患者妊娠結局及新生兒的影響

葛莉萍 葛春梅 楊 麗 王俊平

河南省周口婦產醫院婦產科，河南省周口市 466000

甲狀腺功能障礙是妊娠期女性常見并發癥，亞臨床甲減是指生化檢查可見促甲狀腺激素(TSH)水平升高，而血清甲狀腺激素水平仍處于正常范圍，且患者尚無明顯甲減癥狀的一種亞臨床狀態[1]。但亞臨床甲減對妊娠、分娩及新生兒的影響已經得到明確證實，可引發多種不良妊娠結局，患者應盡早接受治療[2]。左甲狀腺素鈉片是目前治療妊娠期亞臨床甲減的首選藥物，療效確切。近年來，隨著對甲狀腺疾病研究的不斷深入，多項研究證實腸道菌群與其發生存在一定相關性[3-4]。有研究表明妊娠期甲狀腺功能障礙患者多存在不同程度的腸道菌群紊亂[5]?；诖?，本文探討雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療對妊娠期亞臨床甲減患者的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年1月在我院就診的92例妊娠期亞臨床甲減患者，按隨機數字表法分為對照組(n=46)和觀察組(n=46)。對照組年齡21～35歲，平均年齡(28.58±4.19)歲；初產婦25例，經產婦21例；孕周8～15周，平均孕周(11.14±2.26)周。觀察組年齡22～36歲，平均年齡(28.47±4.11)歲；初產婦24例，經產婦22例；孕周7～15周，平均孕周(11.22±2.19)周。兩組基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 入選標準 (1)納入標準：①年齡18～40歲；②單胎，胎兒發育良好；③符合《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[6]中關于妊娠期亞臨床甲減的診斷標準，TSH>4.0mIU/L；④無其他甲狀腺疾病、內分泌疾病；⑤入組前未接受過相關治療；⑥簽署知情同意書。(2)排除標準：①存在其他妊娠期并發癥、合并癥；②重要臟器功能不全；③惡性腫瘤；④精神障礙；⑤存在不良妊娠史；⑥嚴重碘營養缺乏；⑦造血功能、腎上腺功能障礙；⑧其他原因導致的甲狀腺功能減退；⑨藥物過敏。

1.3 方法 對照組給予左甲狀腺素鈉片(揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司，國藥準字H20041605)治療：初始劑量均為50～100μg/d，每14d復查1次甲狀腺功能，根據TSH水平調節藥物用量，控制TSH水平<2.5mIU/L。觀察組在對照組基礎上加用雙歧桿菌四聯活菌片(杭州龍達新科生物制藥有限公司，國藥準字S20060010)治療：1.0g/次，3次/d。兩組均持續用藥至分娩后。

1.4 觀察指標 (1)取兩組患者治療前和分娩前的空腹靜脈血，使用免疫發光法檢測血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平。(2)統計兩組患者不良妊娠結局(妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、早產、產后出血、胎膜早破、胎兒窘迫)發生率。(3)產后對新生兒隨訪12個月，通過身長、體質量和頭圍評估新生兒體格發育狀況。(4)使用蓋塞爾發展量表(GSCH)評估新生兒神經功能發育狀況，測評內容包括粗大運動發育商(GMQ)、精細動作發育商(FMQ)、適應性行為發育商(ABQ)、個人社交發育商(ISBQ)及語言發育商(LQ)五個維度，評分越高表明新生兒神經功能發育越好。

2 結果

2.1 甲狀腺激素水平 分娩前兩組TSH水平均低于治療前，且觀察組分娩前TSH水平低于對照組(P<0.05)。但兩組治療前和分娩前FT3、FT4水平組間、組內比較均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1兩組治療前和分娩前甲狀腺激素水平比較

2.2 不良妊娠結局 觀察組妊娠期糖尿病和早產發生率顯著低于對照組(P<0.05)。而兩組間妊娠期高血壓、貧血、產后出血、胎膜早破、胎兒窘迫的發生率比較均無統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2兩組不良妊娠結局發生率比較[n(%)]

2.3 新生兒12月齡時體格發育情況 兩組新生兒12月齡時身長、體質量、頭圍水平無統計學差異(P>0.05)，見表3。

表3兩組新生兒12月齡時體格發育情況比較

2.4 新生兒12月齡時神經功能發育情況 觀察組新生兒12月齡時GMQ、ABQ、ISBQ評分顯著高于對照組(P<0.05)。而兩組新生兒12月齡時FMQ、LQ比較，均無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4兩組新生兒12月齡時神經功能發育情況比較分)

3 討論

病理學研究顯示妊娠期女性血容量會出現生理性增加，進而導致腎小球濾過率增加、碘清除率提高，再加上胎兒甲狀腺組織發育不全，其腦神經發育所需的碘多來自母體，這會進一步加快母體碘消耗，最終導致血清碘濃度下降。為保障血清碘濃度維持在正常水平，機體會代償性提高甲狀腺激素合成效率，隨著病情進展可引發甲狀腺組織代償性肥大，最終導致甲狀腺功能障礙發生[7]。妊娠期亞臨床甲減患者雖尚無典型癥狀表現，但其對母嬰結局的影響已受到越來越多臨床工作者的關注。朱盼東等[8]研究結果顯示妊娠期亞臨床甲減同樣會導致多種不良妊娠結局發生風險增加。

左甲狀腺素鈉片可通過與三碘甲狀腺原氨酸受體結合抑制TSH過度分泌，從而降低TSH水平，不僅如此，左甲狀腺素為左甲狀腺素鈉片的同分異構體，其在體內可同樣發揮甲狀腺激素作用，可從根本上改善機體甲狀腺激素不足，且該藥物人體吸收率較高、副作用小，其用于妊娠期也是安全的[9]。高翠玲等[10]研究結果顯示左甲狀腺素鈉片還可促進孕產婦葉酸分泌和吸收，對改善妊娠結局有積極作用。

隨著“腦腸軸”學說的建立和發展，近年來腸道菌群紊亂與非消化系統疾病之間的關系已經受到越來越多研究人員的關注，腸道菌群可通過影響微量元素碘和硒的吸收，進而影響甲狀腺素的合成。腸道菌群紊亂還會影響脫碘酶和葡萄糖醛酸酶活性，從而干擾甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸轉換。而甲狀腺功能減退導致的腸道蠕動減慢會導致小腸細菌過度增殖，最終形成惡性循環，破壞腸道菌落環境[11]。雙歧桿菌四聯活菌片是臨床常用的一種益生菌制劑，其能有效補充腸道內嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌等益生菌含量，抑制致病菌增殖，從而恢復腸道菌落環境[12]，而腸道菌群恢復有利于機體吸收和利用碘、硒等微量元素，進而改善患者甲狀腺激素合成、分泌功能。本文結果顯示，分娩前兩組孕婦TSH水平均低于治療前，且觀察組分娩前TSH水平低于對照組，提示雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療對TSH水平改善效果較好。本文結果顯示，觀察組妊娠期糖尿病和早產發生率低于對照組(P<0.05)。究其原因：甲狀腺激素與糖脂代謝密切相關，其合成、分泌不足會直接影響母體糖脂代謝，從而增大妊娠期糖尿病發病風險，進而影響妊娠順利進行，誘發早產，因此改善亞臨床甲減患者甲狀腺激素合成、分泌功能對改善糖脂代謝有積極作用，能有效降低相關并發癥發生風險，從而預防早產[13]。而比較兩組新生兒體格及神經功能發育情況，兩組新生兒12月齡時體格發育無明顯差異(P>0.05)，這可能與體格發育可逆性較強，且受后天營養因素影響較大有關。但觀察組新生兒12月齡時神經功能發育優于對照組，臨床研究顯示甲狀腺激素會影響胎兒神經細胞軸突、樹突、髓鞘、膠質細胞生長，與腦神經發育存在密切聯系，而妊娠4～6個月時為腦神經發育的高風險期，此時甲狀腺激素合成、分泌不足會直接影響胎兒神經發育，且神經功能缺陷一旦發生很難逆轉[14]，故越早改善母體甲狀腺功能越有利于胎兒神經功能發育。

綜上所述，雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療能有效改善妊娠期亞臨床甲減患者TSH水平及妊娠結局，促進新生兒神經功能發育。有關益生菌制劑對甲狀腺功能的影響，今后還需要更多樣本量和更長時間進一步研究。