基于醫(yī)籍文獻(xiàn)人用歷史的痹病用藥規(guī)律挖掘

熊永輝

江西省九江市第六人民醫(yī)院藥劑科 332005

“痹”之一詞，最早見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》，《素問(wèn)·痹論篇》指出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”。《證治準(zhǔn)繩·痹》：“熱痹者，臟府移熱，復(fù)遇外邪，客搏經(jīng)絡(luò)，留而不行，陽(yáng)遭其陰，故痹熻然而悶，肌肉熱極，體上如鼠走之狀，唇口反裂，皮膚色變。”由此觀之，痹病指正氣不足，風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲人體，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢所導(dǎo)致的，以肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)發(fā)生疼痛、麻木、重著、屈伸不利，甚至關(guān)節(jié)腫大灼熱為主要臨床表現(xiàn)的病癥。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛等疾病以肢體痹病為臨床特征者皆可納入痹病的范疇[1-2]。

豐富的人用歷史是中醫(yī)藥的顯著特點(diǎn)，醫(yī)籍文獻(xiàn)是中醫(yī)藥人用歷史的重要載體。中藥新藥研發(fā)在新時(shí)代需求和新政策牽引之下，充分突出“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、尊重人用歷史”的核心理念。醫(yī)籍文獻(xiàn)是前人對(duì)各代醫(yī)家臨證經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)歸納，包含著豐富的人用歷史，采用數(shù)據(jù)挖掘來(lái)分析醫(yī)籍文獻(xiàn)中的人用歷史，能夠?qū)⒅嗅t(yī)臨床歸納總結(jié)的豐富經(jīng)驗(yàn)提煉成可利用的數(shù)據(jù)支撐，為傳承古人行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)提供切實(shí)可行的方法，同時(shí)也為中藥新藥研發(fā)提供了潛在的理論參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與納入 數(shù)據(jù)來(lái)源于《中醫(yī)方劑大辭典》和《重訂古今名醫(yī)臨證金鑒·痹病卷》中治療痹病的處方。共納入治療痹病的處方4 254個(gè)。

1.2 分析平臺(tái) 中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 按照2015版《中國(guó)藥典》一部[3]對(duì)處方涉及的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范；按照中國(guó)中醫(yī)藥出版社新世紀(jì)第一版《中藥學(xué)》對(duì)處方涉及的藥物類別進(jìn)行規(guī)范。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與上傳 選擇中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)“數(shù)據(jù)管理”模塊里面的“數(shù)據(jù)上傳”，首先下載數(shù)據(jù)模板。按照模板格式與要求錄入數(shù)據(jù)，以Excel的格式保存，并進(jìn)行上傳。

1.5 數(shù)據(jù)分析 選擇中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)“數(shù)據(jù)分析”模塊里面的“統(tǒng)計(jì)分析”和“方劑分析”項(xiàng)下各分析方式，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.5.1 功效統(tǒng)計(jì)：通過(guò)“統(tǒng)計(jì)分析”項(xiàng)下的“功效統(tǒng)計(jì)”，將痹病治療處方中單味中藥的功效頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得出頻次分布條形圖。

1.5.2 性味歸經(jīng)分析：通過(guò)“統(tǒng)計(jì)分析”項(xiàng)下的“四氣統(tǒng)計(jì)”“五味統(tǒng)計(jì)”“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”，將痹病治療處方中單味中藥的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得出分布雷達(dá)圖。

1.5.3 用藥頻次分析：通過(guò)“方劑分析”項(xiàng)下的“藥物頻次”，將痹病治療處方中單味中藥的使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得出分布表格，篩選出用藥頻次排名前50的中藥。

1.5.4 用藥組合規(guī)律分析：通過(guò)“方劑分析”項(xiàng)下的“關(guān)聯(lián)規(guī)則”，設(shè)置支持度為200，置信度為0.9，得到常用藥物組合；設(shè)置支持度為120，置信度為0.9，得到治療痹病藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

1.5.5 聚類分析：通過(guò)“方劑分析”項(xiàng)下的“聚類分析”，設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為4，得到基于K-means聚類算法的四個(gè)核心組方，并得到基于K-means聚類算法+回歸分析的擬合曲線。

2 結(jié)果

2.1 痹病用藥功效分布 如圖1所示，從痹病用藥功效分布來(lái)看，前三位主要是補(bǔ)虛類、清熱類和活血化瘀類，可見(jiàn)治療痹病主要從補(bǔ)虛、清熱和活血化瘀入手。

圖1痹病用藥功效統(tǒng)計(jì)

痹病固然是受風(fēng)、寒、濕、熱等外邪而發(fā)，然外因只有作用于內(nèi)因才能發(fā)生疾病[4]。宋·嚴(yán)用和《濟(jì)生方·痹》有云：“皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕氣而成痹也。”國(guó)醫(yī)大師李濟(jì)仁先生認(rèn)為痹證是由于先天不足、素體不健，或飲食起居無(wú)常、妄于勞作，則有風(fēng)、寒、濕、熱諸邪由外乘虛而入，內(nèi)傷外感雜之，輕則浮于肌表，重則內(nèi)入臟腑[5]。痹癥發(fā)病，本虛標(biāo)實(shí)，氣血精津不足、衛(wèi)氣羸弱，腠理不密故御邪力弱，才有外邪乘虛而入，脈阻氣滯血瘀，形成痹癥，且痹病病程日久，患者又久病體虛，故治療痹病以補(bǔ)虛為本。

清·吳鞠通認(rèn)為“痹之因于寒者固多, 痹之兼乎熱者亦復(fù)不少”，以清熱為大法，忌用辛熱之劑耗傷陰血[6]，故治療痹病需重視清熱養(yǎng)陰。

風(fēng)為百病之長(zhǎng)，其性開(kāi)泄，引外邪留滯，古言“治風(fēng)先治血, 血行風(fēng)自滅”，痹病之原無(wú)論內(nèi)因外感均與瘀血關(guān)系密切，再者血行不暢，阻于脈絡(luò)，瘀既是痹病最重要的發(fā)病因素，也是最主要的病理環(huán)節(jié)，更是痹病病程日久之根[7]。“虛”為痹之本，“瘀”為痹之標(biāo)，故除痹需補(bǔ)虛兼活血化瘀方可標(biāo)本兼治。

2.2 痹病用藥性味歸經(jīng)分析 如表1、表2、圖2所示，痹病用藥的性味歸經(jīng)主要為：性溫、寒；味苦、甘、辛；歸肝、脾、肺、心、腎經(jīng)。

表1痹病用藥四氣五味分析

表2痹病用藥歸經(jīng)分析

圖2痹病用藥性味歸經(jīng)分析

凡臨證治病，先辨寒熱，“寒者熱之、熱者寒之”，方可定藥之性，或溫或寒。痹病用藥之味以苦為主，甘、辛次之，苦可泄內(nèi)邪于外，辛亦可散邪于外，加甘味補(bǔ)之，縱然痹癥初期，驅(qū)邪亦要補(bǔ)虛，正是扶正祛邪之用。心肝血虛、脾虛運(yùn)濕無(wú)力、肺虛氣滯脈阻、肝腎不足都是痹病患者的重要表現(xiàn)，故除痹需補(bǔ)心肝以生血，強(qiáng)脾肺以行氣化濕通脈，益腎髓以壯素體。

2.3 痹病高頻用藥 痹病用藥頻次排名前50的藥味，見(jiàn)表3。由于甘草在復(fù)方中一般充當(dāng)使藥，因而出現(xiàn)頻次最高，故可以不當(dāng)做主要藥味，去掉甘草后，出現(xiàn)頻次最高的藥味是當(dāng)歸，其次是茯苓、陳皮。

表3痹病高頻用藥分析(前50)

痹病用藥頻次最高的藥味是當(dāng)歸，從治療痹病藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則也可以看出痹病用藥主要為當(dāng)歸。有研究將883個(gè)含當(dāng)歸的成方制劑通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸主治疾病共208種，其中使用頻率最高的是痹病[8]。

血瘀和濕濁皆是痹病的重要癥狀，當(dāng)歸主要通過(guò)補(bǔ)血活血以祛瘀來(lái)治療痹病，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖可以促進(jìn)紅細(xì)胞生成[9]，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖并影響其功能活動(dòng)[10]。茯苓補(bǔ)脾運(yùn)濕，陳皮行氣化濕，二者皆是化濕利濁以達(dá)除痹之功。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的痹病用藥組合規(guī)律 在支持度為200，置信度為0.9條件下，得到常用藥物組合共39個(gè)，見(jiàn)表4。位于前5位的藥物組合為甘草+茯苓、甘草+當(dāng)歸、甘草+陳皮、當(dāng)歸+川芎、甘草+白術(shù)。同理，去掉甘草后，發(fā)現(xiàn)頻次最高的藥物組合是當(dāng)歸+川芎，其次是茯苓+白術(shù)。

在支持度為120，置信度為0.9條件下，對(duì)所得的15個(gè)藥物組合進(jìn)行組方規(guī)律分析，得到治療痹病藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)表5。從結(jié)果可以看出痹病用藥主要為當(dāng)歸。從藥物關(guān)系圖(見(jiàn)圖3)也可以看出，當(dāng)歸、川芎在痹病用藥中處于核心位置。

當(dāng)歸長(zhǎng)于補(bǔ)血活血；川芎長(zhǎng)于行氣活血，二者相伍則氣旺血行，通脈除痹[11]。正如《醫(yī)宗金鑒》所言: “當(dāng)歸、川芎為血分之主藥，性溫而味甘辛，以溫能和血，甘能補(bǔ)血，辛能散血，古人俱必以當(dāng)歸君川芎，或一倍或再倍者，蓋以川芎辛竄，捷于升散，過(guò)則傷氣。故寇宗爽曰，不可單服、久服，亦此義也。然施之于氣郁血凝，無(wú)不奏效，故用以佐當(dāng)歸而收血病之功，使瘀去新生，血各有所歸也”[12]。古人有“若無(wú)當(dāng)歸，以川芎代之”之說(shuō)法，川芎與當(dāng)歸存在很多共有的活性成分，如阿魏酸松柏酯可以舒張血管[13]，藁本內(nèi)酯可以抑制血小板凝聚[14]。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、川芎藥對(duì)配比后，一方面可以促進(jìn)成分溶出[15-17]，另一方面表現(xiàn)出協(xié)同增強(qiáng)補(bǔ)血活血之功，如改善血液流變學(xué)指標(biāo)[18]，增強(qiáng)血細(xì)胞功能[19]。

表4痹病高頻用藥組合

表5基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的痹病用藥組合規(guī)律分析

2.5 痹病用藥的聚類分析結(jié)果 基于K-means算法聚類的四個(gè)核心組方(見(jiàn)表6)以及方劑聚類分析圖(見(jiàn)圖4)如下。

表6痹病用藥核心組方

圖3痹病用藥藥物關(guān)系圖

圖4痹病用藥的聚類分析圖

從核心方來(lái)看，采用補(bǔ)血活血之當(dāng)歸，是治療痹病的主要手段，這與前面的分析結(jié)果相符。若有氣滯血瘀阻于脈絡(luò)，加川芎、白芍、紅花、木香在補(bǔ)血之上以行血；若有濕濁困脾致使運(yùn)化無(wú)力，加白芷、茯苓、陳皮以化濕濁；若有熱傷陰血、久病津枯，加冰片、朱砂、黃芩、梔子以清熱除痹。

3 討論

痹病是由多種內(nèi)外因素引起的肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)疼痛為主要證候特征的疾病。對(duì)于該病的治療，《醫(yī)宗必讀》指出：“治外者，散邪為急，治臟者，養(yǎng)臟為先。治行痹者，散風(fēng)為主，御寒利濕仍不可廢，大抵參以補(bǔ)血之劑，蓋治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅也。治痛痹者，散寒為主，疏風(fēng)燥濕仍不可缺，大抵參以補(bǔ)火之劑，非大辛大溫，不能釋其凝寒之害也。治著痹者，利濕為主，祛風(fēng)解寒亦不可換，大抵參以補(bǔ)脾補(bǔ)氣之劑，蓋土強(qiáng)可以勝濕，而氣足自無(wú)頑麻也”。通過(guò)對(duì)痹病用藥分析發(fā)現(xiàn)，痹病治療必用補(bǔ)虛之品，清熱養(yǎng)陰、活血化瘀、除濕化濁可辨證加之。補(bǔ)血活血之當(dāng)歸是最核心的藥味，當(dāng)歸既補(bǔ)血以強(qiáng)素體，治痹病之本，又活血祛瘀阻，治痹病之標(biāo)，正是痹病治療的標(biāo)本兼治之品。

中藥新藥研發(fā)是一個(gè)“臨床—實(shí)驗(yàn)室—臨床”的過(guò)程。中醫(yī)藥是產(chǎn)出發(fā)展于生產(chǎn)實(shí)踐之中，作為其重要載體，醫(yī)籍文獻(xiàn)蘊(yùn)含著豐富的人用歷史，具有十分巨大的開(kāi)發(fā)價(jià)值與潛力，正如習(xí)近平總書記指出，中醫(yī)藥學(xué)是打開(kāi)中華文明寶庫(kù)的鑰匙。屠呦呦從東晉·葛洪《肘后備急方》的人用歷史中獲取靈感，造就了抗瘧特效藥——青蒿素；張亭棟使用砒霜(三氧化二砷)治療白血病上作出了奠基性貢獻(xiàn)；從《諸病源候論》中“風(fēng)咳”理論到國(guó)醫(yī)大師晁恩祥的蘇黃止咳膠囊，這無(wú)不是中藥人用歷史在新時(shí)代背景下的再煥生機(jī)。在新的法規(guī)之下，人用歷史的重要性愈發(fā)凸顯，故加強(qiáng)古典醫(yī)籍文獻(xiàn)梳理，才能為臨床精準(zhǔn)用藥和中藥新藥研發(fā)提供理論支撐。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0，對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》和《重訂古今名醫(yī)臨證金鑒·痹癥卷》中痹病處方的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，得到了功效統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)分析、用藥頻次分析、用藥組合規(guī)律分析和聚類分析等結(jié)果。并且佐證了活血化瘀補(bǔ)虛扶正、清熱養(yǎng)陰、活血化瘀為中醫(yī)藥治療痹病的常用方法。通過(guò)進(jìn)一步挖掘數(shù)據(jù)，得到了高頻用藥、高頻藥物組合和核心組方，能夠?yàn)榕R床處方用藥提供數(shù)據(jù)支持和指導(dǎo)，為中藥新藥開(kāi)發(fā)提供理論參考和一定的支撐。