血清正五聚蛋白3在老年前列腺癌患者內分泌治療預后中的意義

郝朝輝 張 楠 李 萍 韓前河 葛 雷

鄭州人民醫院 1 泌尿外科 2 口腔科，河南省鄭州市 450000

前列腺癌(Prostatic cancer，PCa)是一種常見的男性泌尿生殖系統的惡性腫瘤，是男性惡性腫瘤相關死亡的主要原因之一[1-2]。我國PCa的發病率也逐年增高，且大多數患者在確診時已發生轉移，錯過根治性手術治療的最佳時期[3]。目前內分泌治療是治療轉移性或局部進展期PCa的重要手段，但部分患者會進展為去勢抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer，CRPC)，并嚴重影響療效和預后[4]。近年來，炎癥對前列腺癌發生、發展的作用逐漸得到認可和重視。正五聚蛋白3(Pentraxin 3，PTX3)是由炎癥或感染部位組織細胞產生的一種急性炎癥時相蛋白，現有研究證實PTX3與多種泌尿系統疾病密切相關[5]，且對多種惡性腫瘤的進展及預后具有一定提示意義[6-7]。目前關于PTX3在前列腺癌預后評估中的作用的研究鮮有報道，本研究旨在探討全雄激素阻斷治療前血清PTX3水平在前列腺癌預后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2018年3月我院泌尿外科收治的PCa患者132例。納入標準：(1)治療前經前列腺穿刺活檢病理確診為原發性PCa；(2)年齡≥60歲；(3)初始治療為全雄激素阻斷治療(手術或藥物去勢+口服抗雄藥物治療)，治療前未接受內分泌治療或其他治愈性治療；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)嚴重肝腎功能不全或合并自身免疫性疾病或其他腫瘤者；(2)隨訪資料不全或失訪者。所有參與患者均對本研究知情同意且本研究經我院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 觀察指標 (1)統計患者的一般臨床資料，包括年齡、TNM分期、是否骨轉移、Gleansn評分及去勢方式等資料。(2)穿刺前l周抽取外周血，ELISA法檢測血清前列腺特異抗原(PSA)、C反應蛋白(CRP)、PTX3含量。

1.3 隨訪 所有患者術后每3個月復查1次PSA，當出現排尿不暢、血尿等癥狀或PSA快速進展時進行影像學檢查，其間每月1次電話隨訪。本研究隨訪截止至2019年1月，最短隨訪時間10個月，最長隨訪時間為60個月。統計所有患者總生存期(Overall Survival，OS)：從接受內分泌治療到死亡或隨訪截止的時間；疾病無進展生存期(PFS)：從接受治療到疾病發展為CRPC或隨訪截止的時間。CRPC的判斷參考歐洲泌尿外科學會指南中的標準[8]：(1)血清睪酮水平達到去勢(<50ng/dl或<1.7nmol/L)；(2)至少間隔1周，連續3次檢測PSA升高，升高幅度較基礎值高50%；(3)臨床癥狀再度出現或惡化，出現新的腫瘤相關癥狀；(4)出現骨或軟組織轉移病灶進展。

2 結果

2.1 治療前PTX3水平與PCa患者臨床病理特征的關系 以PTX3中位值6.92ng/ml為界，將患者分為低PTX3組和高PTX3組。比較兩組患者治療前的年齡、Gleason評分、去勢方式及CRP水平顯示均無統計學差異(P>0.05)；但兩組患者的TNM分期、是否骨轉移及PSA水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1PTX3與PCa患者臨床及腫瘤指標的關系

2.2 治療前PTX3水平與PCa患者預后的關系

2.2.1 不同PTX3水平患者生存比較：本研究132例患者的中位隨訪時間為36個月(18～60)個月。隨訪截止時有59例(44.7%)進展為CRPC，其中高PTX3水平36例(27.3%)，低PTX3水平23例(17.4%)，差異有統計學意義(χ2=5.179，P=0.023)。

采用Kaplan-Meier生存曲線對治療前不同PTX3水平患者的生存情況進行分析，見圖1，結果顯示，高PTX3組的PFS和OS明顯低于低PTX3組，差異有統計學意義(χ2=17.563、7.696,P<0.05)。

圖1低PTX3和高PTX3組前列腺癌患者的生存曲線

2.2.2 PCa患者生存的多因素分析：將年齡、PSA及CRP等連續變量以中位數(70歲、16.60ng/ml、3.14mg/ml)轉化為二分類變量，并進行Cox回歸分析。單因素Cox回歸分析結果見表2，結果顯示，年齡、TNM分期、骨轉移、Gleason評分、PSA、CRP及PTX3是PFS的預測因素(P<0.05)；TNM分期、骨轉移、Gleason評分、PSA、CRP及PTX3是OS的預測因素(P<0.05)；而去勢方式與PFS和OS無相關性(P>0.05)。將單因素分析有差異的指標進行多因素Cox回歸分析，方法為“向前—條件”，結果顯示，TNM分期(Ⅲ～Ⅳ)、骨轉移、Gleason評分>7分和高PTX3水平是PFS的獨立危險因素(P<0.05)，TNM分期(Ⅲ～Ⅳ)、骨轉移、Gleason評分>7分、CRP>3.14mg/ml及高PTX3水平是OS的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

3 討論

PCa是常見的一種男性泌尿生殖系統惡性腫瘤，具有較高的發病率和病死率。近年來我國的PCa發病率逐年增長，其中高齡或轉移性患者比例較高，導致大部分患者預后和生存狀況不良[9]。PCa發病早期比較隱匿，無明顯、典型的臨床癥狀表現，因此大多數患者確診時已經發展為中晚期，錯過了手術根治的最佳時期。目前，內分泌治療是臨床上治療中晚期PCa患者的一種較為有效的姑息性治療方法，通常具有良好的治療效果，但臨床上影響內分泌治療患者預后的因素還存在較大的爭議。目前，PCa的預后評估仍然依賴于Gleason評分、TMN分期、PSA及有無骨轉移等傳統指標[10-11]。但這些指標的準確性、敏感性較差，因此尋找新的特異性預后標志物已成為PCa預后研究的新目標。

表3多因素Cox回歸分析

PTX3是一種炎癥急性期反應蛋白，屬于高度保守的pentraxin超家族成員，可由炎癥或損傷中的多種細胞產生，廣泛參與免疫防御、組織重塑、血管生成、炎癥反應及腫瘤發生等多種生理及病理過程[12-13]。已有研究顯示PTX3在胰腺癌[14]、肺癌[15]及結直腸癌[16]等多種惡性腫瘤中表達上調，且在部分癌癥中其表達水平和預后相關。Song等[17]研究發現，PTX3在肝癌中呈高表達，與血清AFP水平、腫瘤大小、肝硬化、TNM分期及肝內轉移等密切相關，而且是預后不良的獨立預測因子。Liu等[18]研究發現高PTX-3表達與非小細胞肺癌的侵襲性行為相關，且與總生存和無病生存相關。因此，PTX3有望成為PCa早期診斷、病情評估及預后指標。此外，Stallone等[19]研究表明，PTX3是PCa的一種新的生物標志物，在前列腺組織和血清中呈高表達，同時血清PTX3水平在PCa診斷中具有較高的敏感性和特異性。然而，PTX3在PCa預后評估中的作用尚未闡明。本研究通過分析132例接受內分泌治療為初始治療方式的PCa患者臨床及預后資料，發現PTX3表達與TNM分期、骨轉移情況及PSA水平顯著相關，且治療前高PTX3水平患者的PFS和OS明顯短于低PTX3水平，且Cox回歸分析顯示高PTX3水平是PFS和OS的獨立危險因素，說明治療前高PTX3水平是PCa患者預后不良的獨立危險因素。提示血清PTX3水平在PCa早期診斷和預后評估中扮演重要角色。本研究還存在一些不足之處，首先，缺乏大規模的臨床數據證明PTX3與PCa預后的關系，在后續研究中需進行多中心、大樣本的研究數據來確定其臨床應用價值；其次，本研究中收集的樣本群體主要是老年患者，代表性不強，后期研究應該收集不同年齡段的患者。

綜上所述，全雄激素阻斷治療前血清高PTX3水平患者，生存期相對較短，且是預后不良的獨立危險因素，推測PTX3可作為PCa患者預后評估的參考指標之一。