基于“一氣周流”理論治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗臨床研究※

李煜俐 王寶成 都 榮 鄒文君

[大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))中醫(yī)科，遼寧 大連 116033]

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌及婦科疾病，發(fā)病率為8～13%[1]。PCOS主要表現(xiàn)為生殖功能障礙和糖脂代謝異常[2]，以月經(jīng)延期、稀發(fā)排卵、卵巢多囊性改變、高雄激素血癥及糖脂代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)[3]，有發(fā)病率高、病情復(fù)雜、容易反復(fù)等臨床特點，嚴(yán)重影響患者的身心健康。研究表明，60%以上的PCOS患者伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗與PCOS有著密不可分的聯(lián)系[4]，且相關(guān)研究表明，孕前及孕期改善胰島素抵抗、控制血糖水平能夠明顯改善不良妊娠結(jié)局，降低不良妊娠的發(fā)生風(fēng)險[5]。因此，積極改善PCOS患者胰島素抵抗，改善內(nèi)分泌紊亂尤為重要。西醫(yī)治療PCOS伴胰島素抵抗以對癥治療為主，多應(yīng)用胰島素增敏劑治療[6]。二甲雙胍是臨床常用的胰島素增敏劑，但服藥后有腹脹、腹瀉等消化道反應(yīng)，影響患者的依從性，停藥后易復(fù)發(fā)，并且常規(guī)治療只能提高胰島素的敏感性，并不能從整體上改善患者的臨床癥狀。近年來，大量研究證實中藥能夠通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的分泌功能改善胰島素抵抗[7]，從整體上改善女性內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，促進(jìn)卵泡發(fā)育，并且不良反應(yīng)小，有效性強，安全性高，患者樂于接受。本研究基于“一氣周流”理論，采用升陽益胃湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS伴胰島素抵抗28例，并與二甲雙胍治療29例對照，觀察對患者胰島素抵抗、中醫(yī)證候及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年1月至2021年10月大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))中醫(yī)科門診PCOS伴胰島素抵抗患者60例，按患者就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字對照表分為2組。試驗組30例，年齡21～39歲，平均(29.64±5.40)歲；病程6～84個月，平均(37.89±18.68)個月。對照組30例，年齡22～40歲，平均(29.03±4.65)歲；病程7～66個月，平均(31.66±15.26)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：依據(jù)鹿特丹PCOS標(biāo)準(zhǔn)[8]。胰島素抵抗的診斷為穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>2.69[9]。中醫(yī)診斷：依據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》[10]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]，辨證為脾虛濕盛證。主癥：月經(jīng)延期或閉經(jīng)，月經(jīng)量少。次癥：腹脹，腹瀉，少食納呆，頭身困重，形體肥胖，帶下量多。舌脈：舌質(zhì)淡胖，舌苔白膩，脈濡滑。具備主癥1項，次癥2項或以上，結(jié)合舌脈則可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在20～40歲之間；愿意接受本研究治療方案，并簽署知情同意書；研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征、高催乳素血癥等其他內(nèi)分泌疾病及卵巢腫瘤者；患有嚴(yán)重心、腎疾病，或合并其他系統(tǒng)疾病者；有糖尿病家族史者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)0.5 g，每日3次口服，連服3個月。

1.3.2 試驗組 在對照組治療基礎(chǔ)上加升陽益胃湯加減治療。藥物組成：黃芪20 g，菟絲子20 g，黨參10 g，炒白術(shù)15 g，甘草10 g，柴胡6 g，防風(fēng)10 g，葛根15 g，黃連10 g，黃芩10 g，蒼術(shù)15 g，茯苓10 g。行經(jīng)期加桃仁9 g、澤蘭9 g、王不留行15 g、當(dāng)歸6 g行氣活血化瘀，以助經(jīng)血排出；經(jīng)后期加菟絲子、熟地黃、山茱萸各15 g以滋補腎陰；經(jīng)間期加川芎9 g、枳殼15 g、路路通15 g以行氣疏肝；經(jīng)前期加鹿角霜9 g、覆盆子15 g以溫腎助陽。每日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次溫服，連服3個月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前后中醫(yī)證候評分、HOMA-IR、BMI。①中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]及《多囊卵巢綜合征診斷-基礎(chǔ)與臨床》[12]擬定，包括月經(jīng)后期或閉經(jīng)、月經(jīng)量少、肥胖、腹脹、腹瀉、頭身困重和帶下量多，按病情無、輕度、中度、重度分別記0、1、2、3分。②HOMA-IR：采集患者空腹靜脈血4 mL，測空腹血糖、空腹胰島素，根據(jù)公式[8-9]計算HOMA-IR。③BMI。測量患者身高、體質(zhì)量。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)的平方。

1.5 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 治療后，根據(jù)中醫(yī)證候積分計算療效指數(shù)。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：治療后各臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥90%；顯效：治療后各臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥66.67%，且<90%；有效：治療后各臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥33.33%，且<66.67%；無效：治療后各臨床癥狀、體征無明顯改善，療效指數(shù)<33.33%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況 治療過程中，試驗組脫落2例，對照組脫落1例，最終試驗組28例、對照組29例完成試驗。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療后，2組各項中醫(yī)證候評分及總分均較本組治療前下降，且試驗組除月經(jīng)后期或閉經(jīng)評分外，其余各證候評分及總分均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后HOMA-IR比較 治療后，2組HOMA-IR均較本組治療前降低，且試驗組低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后HOMA-IR比較

2.4 2組治療前后BMI比較 治療后，2組BMI均較本組治療前降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但2組組間BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后BMI比較

2.5 2組臨床療效比較 試驗組總有效率96.4%(27/28)，對照組總有效率79.3%(23/29)，試驗組總有效率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表4。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

3 討論

PCOS發(fā)病率高，病機(jī)復(fù)雜，臨床表現(xiàn)和生化特征復(fù)雜多樣，既有生殖功能的異常，也伴隨著內(nèi)分泌代謝異常如糖耐量受損、胰島素抵抗、甲狀腺功能減退等。大多數(shù)PCOS患者青春期表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)，成年期則出現(xiàn)肥胖、不孕，到老年期表現(xiàn)為高脂血癥、高尿酸血癥等代謝性疾病。胰島素抵抗可抑制肝臟合成胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白，促進(jìn)卵泡內(nèi)膜細(xì)胞中黃體生成激素的產(chǎn)生，導(dǎo)致非優(yōu)勢卵泡提前閉鎖，而雄激素的持續(xù)性增高又加重胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。另外，PCOS高胰島素血癥使竇前卵泡對卵泡刺激素的敏感性增加，導(dǎo)致垂體分泌的卵泡刺激素下降，從而使大量卵泡提前閉鎖，形成無排卵[13-14]。由此可見，改善胰島素抵抗在PCOS的治療中起著重要的作用[15]。目前，西醫(yī)多采用胰島素增敏劑進(jìn)行治療，二甲雙胍為一線用藥，能夠抑制肝糖原輸出，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用。但長期應(yīng)用患者依從性差，容易引起腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，并且停藥后往往容易復(fù)發(fā)[16]。

PCOS屬中醫(yī)學(xué)“不孕癥”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”范疇，而胰島素抵抗則是消渴的前期狀態(tài)，稱為“脾癉”。《素問·奇病論》載：“此五氣之溢也，名曰脾癉……此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”PCOS伴胰島素抵抗主要由脾胃功能受損，濁毒瘀阻胞絡(luò)所致，病位在胞宮，與脾、胃密切相關(guān)。本研究以黃元御“土樞四象，一氣周流”的觀點為理論基礎(chǔ)，認(rèn)為中焦脾胃是全身氣機(jī)升降的樞紐，脾氣升清，胃氣降濁，脾升胃降，則水谷精微運化正常，氣血生化有源，胞宮氣血充盈，月經(jīng)正常。若飲食失調(diào)、情志失暢、勞欲過度等因素導(dǎo)致脾胃受損，脾陽溫升不及，胃弱不降，運化失常，痰濁水濕內(nèi)生，阻滯氣機(jī)，氣滯則血液運行不暢，日久形成濁毒，下注沖任，阻滯胞宮，則出現(xiàn)稀發(fā)排卵、月經(jīng)后期、閉經(jīng)，甚至不孕等。由此可見，脾氣虧虛，痰濁壅盛，濁毒內(nèi)蘊，瘀血內(nèi)阻是PCOS伴胰島素抵抗發(fā)生的重要病機(jī)。因此，在治療方面應(yīng)重視調(diào)整中焦脾胃的斡旋功能，從而帶動肝之左升、肺之右降，促進(jìn)人體氣機(jī)運轉(zhuǎn)，四維輪轉(zhuǎn)，無限循環(huán)，周流不息，清濁復(fù)位，陰陽調(diào)和，則體內(nèi)濁毒得以排泄，經(jīng)血生化有源，沖任充盈有時[17]。升陽益胃湯出自李東垣的《脾胃論》，為李東垣調(diào)理脾胃的重要方劑，原文曰：“脾胃之虛，怠惰嗜臥……不嗜食，食不消……乃陽氣不伸故也。當(dāng)升陽益胃，故名之升陽益胃湯。”方中黃芪甘溫，善補一身之氣而溫陽；炒白術(shù)溫中補氣，調(diào)理脾胃；黨參味甘性平，有健脾益肺、補中益氣的功效；茯苓甘淡性平，入肺、脾、腎經(jīng)，健脾寧心；菟絲子味甘性溫，平補肝、脾、腎，以上五藥共為君藥，滋養(yǎng)中焦脾胃，以助脾土運化水濕，培土治水。柴胡味苦微寒，可疏肝解郁，升舉陽氣；防風(fēng)味甘性辛，升陽祛風(fēng)；葛根升肺胃之陽氣，三者共為臣藥，主升脾之清陽，從而驅(qū)動肝之左升。蒼術(shù)入脾、胃經(jīng)，健脾燥濕祛風(fēng)；黃芩、黃連清熱燥濕，瀉火解毒，使火邪下降，三者共為佐藥，降胃內(nèi)濁氣，從而驅(qū)動肺金右降。甘草養(yǎng)血和營，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥相配，能夠調(diào)節(jié)脾胃功能，使脾氣升清，胃氣降濁，燥濕相濟(jì)，中焦暢通無阻，陰平陽秘，氣血平和，排除體內(nèi)濁毒。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪甲苷具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、降糖及改善胰島素抵抗等多種生物活性[18]。黃芩能增加胰島素抵抗HepG2細(xì)胞中葡萄糖的消耗量，抑制肝細(xì)胞糖異生，具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗糖尿病等活性[19]。黃連能夠增加葡萄糖的消耗，提高脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性，保護(hù)胰島功能[20]。葛根對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，能促進(jìn)胰島素分泌，促進(jìn)外周組織對胰島素的攝取及利用，降低雄激素水平，促進(jìn)生成黃體和優(yōu)勢卵泡[21]。菟絲子能夠改善下丘腦-垂體-卵巢軸功能，促進(jìn)雌激素分泌[22]。茅蒼術(shù)粗多糖能夠清除自由基，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從減少四氧嘧啶對胰島β細(xì)胞的損害，改善胰島素的分泌，對四氧嘧啶糖尿病小鼠有良好的降糖作用[23]。茯苓多糖能夠抑制肝臟糖異生，有效降低血糖水平，調(diào)節(jié)糖脂代謝[24]。甘草酸能夠通過調(diào)節(jié)肝臟腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、磷酸化乙酰輔酸A羥化酶(ACC)和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)的表達(dá)來改善胰島素抵抗，糾正糖耐量和胰島素耐量異常，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂[25]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組各項中醫(yī)證候評分及總分、HOMA-IR、BMI均較本組治療前降低(P<0.05)，且試驗組除月經(jīng)后期或閉經(jīng)外，其余各項中醫(yī)證候評分及總分、HOMA-IR均明顯低于對照組(P<0.05)，總有效率高于對照組(P<0.05)。證實以“一氣周流”為理論指導(dǎo)，采用升陽益胃湯加減治療PCOS伴胰島素抵抗，能夠提高胰島素敏感性，改善中醫(yī)證候，減輕體質(zhì)量，療效肯定，為患者帶來福音，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究缺乏遠(yuǎn)期隨訪研究，缺乏對升陽益胃湯影響細(xì)胞功能的作用機(jī)制的深入分析，需后續(xù)進(jìn)一步完善。