心身同治法治療糖尿病痛性神經(jīng)病變合并抑郁癥臨床研究※

房小雙 徐鐵巖 馮占榮 趙 乾 潘青松 丁 穎 孫瀟瀟

(1.南京中醫(yī)藥大學沭陽附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 沭陽 223600；2.江蘇省無錫市錫山區(qū)羊尖鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，江蘇 無錫 214107)

糖尿病痛性神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy pain，DPNP)是糖尿病常見的感覺性周圍神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為四肢遠端自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和異常性疼痛，嚴重影響患者生活質(zhì)量，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁等心理問題，而抑郁又可加重患者的疼痛感覺，二者形成惡性循環(huán)，加劇患者癥狀[1]。目前，DPNP的具體發(fā)病機制尚無統(tǒng)一論述，多數(shù)學者認為是由神經(jīng)纖維脫髓鞘改變、神經(jīng)細胞損傷等導(dǎo)致，臨床治療仍以藥物為主，主要集中在抗氧化、神經(jīng)營養(yǎng)、改善微循環(huán)等方面，如果癥狀較重則使用三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、阿片類等藥物止痛，尚未將心身因素納入治療范疇，諸多心身治療方法在臨床也尚未得到廣泛應(yīng)用。且上述治療藥物有諸多副作用，并具有成癮的風險，故治療具有一定局限性，效果不令人滿意。疼痛與精神心理因素密切相關(guān)，心理因素可影響疼痛的各個階段[2]。疼痛與抑郁存在共同的病理生理基礎(chǔ)，痛覺中樞位于丘腦內(nèi)，抑郁癥的發(fā)生亦與“下丘腦-垂體-腎上腺”軸功能異常活躍有關(guān)[3]。疼痛與抑郁共享生物通道和神經(jīng)傳遞，故抗抑郁藥具有鎮(zhèn)痛效果，對DPNP合并抑郁癥患者的抗抑郁治療不僅可以改善抑郁癥狀，還可以減輕疼痛[4-5]。柴胡加龍骨牡蠣湯在臨床上多用于治療情志疾病，更有學者認為“抑郁狀態(tài)為柴胡加龍骨牡蠣湯證”[6]，且《素問》中也早已提出“諸痛癢瘡，皆屬于心”。故本研究從心身同治角度出發(fā)，采用柴胡加龍骨牡蠣湯治療DPNP合并抑郁癥30例，并與鹽酸氟西汀膠囊治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2020年6月南京中醫(yī)藥大學沭陽附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診DPNP合并抑郁癥患者60例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組及對照組，各30例。治療組男13例，女17例；年齡56～80歲，平均(64.63±10.28)歲；抑郁癥病程5～24個月，平均(17.70±8.46)個月。對照組男15例，女15例；年齡57～81歲，平均(63.96±9.86)歲；病程5～30個月，平均(16.67±9.39)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參考《糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識》[7]及《精神科評定量表手冊》[8]確診為DPNP合并抑郁癥。中醫(yī)診斷：參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[9]及《抑郁癥的診斷及中醫(yī)辨證論治》[10]，辨證為肝郁血瘀證，證見精神抑郁，失眠多夢，悲傷欲哭，心煩易怒，健忘，胸脅脹痛或刺痛，口苦，口干不欲飲，面色黧黑，舌質(zhì)紫黯或有瘀點、瘀斑，脈弦或澀或結(jié)代。

1.2.2 納入標準 符合診斷標準；病情穩(wěn)定；患者知情且簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 2型糖尿病并發(fā)重度下肢血管閉塞者；大血管病變和其他其他疾病引起的神經(jīng)性疼痛者；合并嚴重心、腦、肝、腎疾病等；妊娠期、哺乳期糖尿病患者；重度抑郁發(fā)作及有自殺傾者；不能配合堅持治療者；有藥物、酒精依賴史；存在雙相情感障礙和重度精神病。

1.3 治療方法 2組患者均予糖尿病健康教育，包括飲食、運動指導(dǎo)，予降糖、抗氧化應(yīng)激、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等常規(guī)藥物治療。

1.3.1 對照組 予鹽酸氟西汀膠囊(Patheon France，國藥準字J20170022)20 mg，每日1次口服，服藥4周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加柴胡加龍骨牡蠣湯。藥物組成：柴胡24 g，黃芩9 g，煅龍骨30 g，煅牡蠣30 g，人參9 g，桂枝9 g，茯苓9 g，半夏6 g，大黃6 g，生姜9 g，大棗6枚。每劑1劑，水煎至100 mL濃煎劑，分裝成50 mL每袋，分別于早、晚飯后溫服，服藥4周。

1.4 觀察指標 ①治療前后采用17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)[8]評定2組患者抑郁程度。②治療前后采用疼痛視覺模擬評分(VAS)[11]評定2組患者疼痛程度。③治療前后使用全功能肌電圖/誘發(fā)電位儀Keypoint(丹麥Dantec公司)檢測2組患者上肢正中神經(jīng)和下肢腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)。④治療前后使用AU5800型全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特有限公司)檢測2組患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.5 療效標準[9，12]顯效：肢體麻木、疼痛癥狀明顯緩解，深、淺感覺基本恢復(fù)正常，MCV和SCV較治療前增加5 m/s以上或恢復(fù)正常，情緒正常；有效：肢體麻木、疼痛等癥狀及深、淺感覺較治療前改善，MCV和SCV較治療前增加，但不足5 m/s，情緒基本穩(wěn)定；無效：臨床癥狀，深、淺感覺及神經(jīng)肌電圖無變化，情緒無改善。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率90.0%(27/30)，對照組總有效率73.3%(22/30)，治療組總有效率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后HAMD-17評分比較 治療后，2組HAMD-17評分均較本組治療前降低，且治療組低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后HAMD-17評分比較 分，

2.3 2組治療前后疼痛VAS比較 治療后，2組疼痛VAS均較本組治療前降低，且治療組低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后疼痛VAS比較

2.4 2組治療前后MCV比較 治療后，2組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV均較本組治療前提高，且治療組均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后MCV比較

2.5 2組治療前后SCV比較 治療后，2組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SCV均較本組治療前提高，且治療組均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后SCV比較

2.6 2組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 治療后，2組FPG、2 hPG、HbA1c水平均較本組治療前降低，且治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較

2.7 2組治療前后血脂指標水平比較 治療后，治療組TC、TG、LDL-C水平均較本組治療前下降，HDL-C水平較本組治療前升高，且LDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，對照組TG、LDL-C水平均較本組治療前下降，HDL-C水平較本組治療前升高，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組治療前后血脂指標水平比較

3 討論

DPNP的發(fā)病機制尚無定論，目前認為其發(fā)病與神經(jīng)元中多元醇通路活性增加、蛋白激酶C活性改變、肌醇耗竭、氧化應(yīng)激及炎癥等引起神經(jīng)細胞損傷有關(guān)[13]。FPG、HbA1c升高均為DPNP的獨立危險因素。長期的高血糖狀態(tài)使患者對疼痛的敏感性增加，脂代謝紊亂也是引起神經(jīng)損害的因素，故DPNP的治療需要在控制血糖、改善脂代謝紊亂的基礎(chǔ)上進行[14-15]。糖尿病周圍神經(jīng)病變損傷主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)及自主神經(jīng)受損[16]，給患者帶來極大的痛苦，故多數(shù)DPNP患者伴有抑郁癥[17]。研究顯示，中樞和外周神經(jīng)敏化、大腦邊緣皮質(zhì)回路功能改變及交感神經(jīng)過度活躍是DPNP合并抑郁癥的主要發(fā)病機制[18-21]。疼痛與抑郁之間存在共生性、相互促進性，故有學者將DPNP合并抑郁癥歸類于心身疾病，主張從心神角度治療[22]。現(xiàn)代心身醫(yī)學認為，疾病的發(fā)生與生理、心理、社會等因素及外界環(huán)境密切相關(guān)，心身疾病即心理、社會因素共同作用所產(chǎn)生的軀體疾病。糖尿病也是一種常見的心身疾病，其發(fā)生、發(fā)展與社會心理因素密不可分。故心身同治為DPNP合并抑郁癥的治療提供了新的方向。氟西汀是一種5-羥色胺再攝取抑制劑，其能夠選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前釋放的5-羥色胺的再攝取，提高大腦5-羥色胺濃度，具有抗抑郁及鎮(zhèn)痛作用，為臨床常用的治療抑郁癥的藥物[23-24]。

DPNP合并抑郁癥屬中醫(yī)學消渴痹證合并郁證范疇。中醫(yī)學中的心身醫(yī)學觀可追溯到《內(nèi)經(jīng)》時期，書中記載的“天人合一”即是人、自然、社會三者關(guān)系統(tǒng)一的整體觀，人體是一個有機整體，人體與自然、社會環(huán)境亦相互聯(lián)系，密不可分。軀體與精神相互影響，軀體健康有利于精神的調(diào)護，如《內(nèi)經(jīng)》所言：“血脈和利，精神乃居。”若血脈不利，精神無所依托，則不利于人體健康。《內(nèi)經(jīng)》載“恬淡虛無，真氣從之，精神內(nèi)守，病安從來”，從心理角度分析了疾病的發(fā)生。《內(nèi)經(jīng)》又以“心藏神”“肺藏魄”“肝藏魂”“脾藏意”“腎藏志”“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”來表述軀體與精神之間的密切關(guān)系，并強調(diào)“心”在五臟中的重要地位，認為“心者，君主之官也，神明出焉”，為“五臟六腑之大主”，可統(tǒng)攝五臟六腑，其功能正常與否直接影響五臟六腑的功能。故《內(nèi)經(jīng)》亦言：“主明則下安，主不明則十二官危。”可見心的功能在機體健康中具有重要地位。而心的地位如此重要的原因主要體現(xiàn)在其主血脈和藏神的功能方面。心主血脈有兩層意思，一為心氣推動血液在脈中有序運行，以濡養(yǎng)全身；二為心統(tǒng)攝經(jīng)脈，如《醫(yī)原》載“夫人周身經(jīng)絡(luò)，皆根于心”，認為經(jīng)絡(luò)之本原來自于心。《素問》言“脈澀則血虛，血虛則痛”，可見心主血脈從氣血和經(jīng)絡(luò)兩方面發(fā)揮作用。疼痛作為最常見的自覺癥狀之一，主要受精神的影響，與心主血功能的正常與否密切相關(guān)。《素問》載“諸痛癢瘡，皆屬于心”，更是直接說明了疼痛與心相關(guān)。王冰對此注曰“心寂則痛微，心躁則痛甚……痛癢瘡瘍，生于心也”。心為陽臟，五行為火，心經(jīng)火毒壅遏經(jīng)絡(luò)，腐灼血脈，則氣壅血滯，發(fā)為瘡瘍、疼痛。《扶壽精方》有言：“癢者熱之微，痛者熱之極。”由上分析可見，DPNP合并抑郁癥與心血虧虛、心火偏亢、心血瘀阻關(guān)系密切。《素問》言：“百病生于氣也。”《靈樞》載“怒則氣上逆……血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”，認為消渴與情志因素關(guān)系密切，又陰虛燥熱為消渴的基本病機，故熱也貫穿消渴發(fā)病的始終。中醫(yī)學認為，消渴病久，陰虛內(nèi)熱，氣血津液運行失暢，臟腑功能失調(diào)。《四圣心源》中指出“消渴者，足厥陰之病也”，認為消渴與肝關(guān)系密切，而肝又與情志關(guān)系密切。肝喜條達而惡抑郁，主疏泄，肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，則會出現(xiàn)抑郁情緒；肝郁氣滯，氣滯血瘀，筋脈痹阻，不通則痛。長期的肝郁不解，脈絡(luò)不通，引起五臟氣血失調(diào)，或傷及脾，或傷及心，致心脾兩虛，心神失養(yǎng)，加重抑郁情緒，同時心氣虛弱，無力推動血液運行，四肢百骸無以濡養(yǎng)，不榮則痛；又情志之火內(nèi)郁，心經(jīng)受熱，熱盛傷陰，氣血不利，脈道阻滯，不通則痛。由此可見，肝、心兩臟關(guān)系密切，肝郁是導(dǎo)致“心主血脈”“心主神明”功能異常，DPNP合并抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵所在。《明醫(yī)雜著》云“肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏，此心病先求于肝，清其源也”。《讀醫(yī)隨筆》言：“肝氣舒，心氣暢，血流通，筋條達，而正氣不結(jié)，邪無所客矣。”故應(yīng)以疏肝理氣，解郁安神，活血化瘀法治療DPNP合并抑郁癥。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》第 107 條：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚、小便不利、譫語、一身盡重、不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之。”該方為小柴胡湯去甘草，加龍骨、牡蠣、茯苓、桂枝、鉛丹、大黃而成，可和解少陽，鎮(zhèn)驚安神，主治因傷寒太陽表證誤用下法而成表里俱病、虛實互見之變證。柴胡加龍骨牡蠣湯方中柴胡可行氣解郁；黃芩可清肝膽之熱；大黃清泄郁熱，與柴胡配伍使樞機得以和暢，調(diào)肝膽之氣機；煅龍骨、煅牡蠣鎮(zhèn)靜安神；茯苓健脾利水，養(yǎng)心安神；桂枝助心陽，通血脈；半夏、生姜和胃降逆，燥濕祛痰；人參、大棗扶助正氣，人參又可補益心脾，安神定志。諸藥合用，可疏肝解郁，鎮(zhèn)靜安神。動物實驗證實，柴胡加龍骨牡蠣湯可以提高抑郁模型大鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達，促進海馬神經(jīng)元的修復(fù)和增殖，穩(wěn)定下丘腦-垂體-腎上腺軸，增加錐體神經(jīng)元的數(shù)量，激活圍絕經(jīng)期大鼠腦垂體中絲裂原激活蛋白激酶(MEK)/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路，增加多巴胺(DA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素(NE)水平發(fā)揮抗抑郁作用[25-26]。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，HAMD-17評分、疼痛VAS和FPG、2 hPG 、HbA1c、LDL-C水平均低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平及正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV、SCV均高于對照組。提示加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療DPNP合并抑郁癥能改善患者抑郁、疼痛，調(diào)節(jié)血糖和血脂，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。在DPNP合并抑郁癥的治療過程中，從心身疾病角度論治符合中醫(yī)學“天人合一”的整體觀。情志不調(diào)作為疾病發(fā)病的一個重要內(nèi)因，可引起多種疾病，而軀體疾病也往往造成情志異常，二者相互影響，這就是所謂因郁致病，因病致郁。鑒于心身疾病的發(fā)病特點，在治療上重視心身同治，在治療軀體疾病的同時，強調(diào)從心身角度治療，保持患者情緒的安定和心情的舒暢，方能“心安而不懼，形勞而不倦，氣從以順，各從其欲，皆得所愿”(《素問·上古天真論》)。

綜上所述，基于心身同治法采用柴胡加龍骨牡蠣湯治療DPNP合并抑郁癥患者療效顯著，可改善患者糖脂代謝及抑郁狀態(tài)，緩解疼痛，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。