HER2陽性胃癌及膽囊癌雙原發一例

廖良功 胡俊杰 張弛 徐會 熊治國

病人，男，53歲。2017年6月26日因胃癌行腹腔鏡下遠端胃大部切除+腹腔淋巴結清掃術+胃-空腸吻合術。術后病理檢查：(遠端胃)腺癌，中分化，局灶低分化，比例約5%。Lauren分型：混合型。腫瘤大小約7 cm×4 cm×1 cm，癌組織侵及全層達漿膜下，可見脈管侵犯，手術切緣未見癌，網膜未見癌組織。(第1組、2組、3組、4組、5組、6組、7-9組、13組)淋巴結見癌轉移。IHC：c-erbB-2(3+)。術后病理分期pT3N3bM0,Ⅲc期(AJCC 8th)。術后行10周期FOLFOX6方案輔助化療。定期復查未見異常。

A、B：2018年8月胸部CT檢查，雙肺小結節，最大直徑9 mm；C 2018年10月復查，肺部結節增大，最大直徑11 mm；D、E 2018年10月肝臟多發轉移；F 左鎖骨上淋巴結轉移圖1 胃癌術后pT3N3bM0化療后多發轉移(雙肺，肝臟，鎖骨上淋巴結)

2018年8月1日PET/CT檢查提示：胃癌術后、化療后，殘胃吻合口區及十二指腸殘端吻合口區軟組織增厚，條片狀放射性攝取增高；左上腹部腹膜上條片狀稍高密度影，未見放射性攝取增高；左側鎖骨上窩內及中上腹部腹膜后腹主動脈雙側多發稍腫大淋巴結，結節狀放射性攝取增高；雙肺內多發小結節狀密度增高影，未見放射性攝取增高，不排外轉移灶的可能；左肺上葉舌段炎癥吸收后改變。胃鏡檢查未見腫瘤復發征象。2018年10月復查胸部CT：雙肺結節較前增多并稍增大；腹部CT提示肝臟出現多發結節(圖 1)。明確診斷為胃癌術后pT3N3bM0化療后多發轉移(雙肺，肝臟，鎖骨上淋巴結)，Ⅳ期，HER2陽性，MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS(+),pMMR。

病人于2018年10月23日行曲妥珠單抗+DF(順鉑聯合氟尿嘧啶)方案治療5個周期，療效評估PR(圖2)，化療后出現3度胃腸道反應，3度骨髓抑制，第5周期DF化療后出現感染性休克，遂停止聯合化療。2019年2月開始，期間多次復查，維持PR。

病人2020年1月訴頭痛，復查腦核磁檢查提示：枕葉及右側小腦半球多發結節，結合病史考慮轉移灶。頸胸部CT,肝臟MR檢查提示頸部淋巴結，雙肺轉移灶和肝臟轉移灶均穩定， 2020年1月13日開始左側枕葉及右側小腦轉移灶放療。2020年1月10日行曲妥珠單抗+希羅達維持治療。2020年4月14日復查頸部CT大致同前，全腹部+盆腔MR大致同前，腦MR示病變較前明顯縮小。2020年4月15日，2020年5月10日，2020年6月3日繼續曲妥珠單抗聯合希羅達維持治療。

2020年7月腦MRI檢查：提示腦內多發異常信號結節，考慮轉移。2020年7月14日開始腦新發轉移灶放療，后繼續曲妥珠單抗靶向治療聯合希羅達化療至2020年11月5日。2020年8月4日、2020年11月4日復查示病情穩定。2020年9月8日復查癌胚抗原:19.50 ng/ml，但影像學上較前無明顯變化。2020年11月26日復查CEA升至43.8 ng/ml,腹部MRI檢查提示膽囊壁明顯增厚；PET-CT檢查提示膽囊壁及左側腎上腺高代謝，于12月3日行曲妥珠單抗靶向治療，同時予以抗感染治療，但膽囊壁增厚無緩解。

A、B：4個周期DF聯合曲妥珠單抗治療后，左鎖骨上淋巴結顯著縮??；C、D：4個周期DF聯合曲妥珠單抗治療后，肺轉移灶顯著縮??；E～H：肝內轉移灶經過4個周期治療后明顯縮小圖2 四個周期治療后療效評價PR

A:左側腎上腺轉移；B:腹膜后淋巴結轉移；C、D：腹膜后淋巴結及左側腎上腺轉移灶放療靶區圖3 腎上腺及腹膜后淋巴結轉移放療

A：顱內新發轉移；B：胸腔積液；C：腹膜轉移；D、E：胸水里找到腺癌圖4 2021年9月16日病情進展

2020年12月28日在全麻下行膽囊切除術+部分肝切除術+腸粘連松解術。肝臟表面近第二肝門處可見大小約3 cm轉移灶，結腸肝區及十二指腸與肝門部轉移淋巴結致密黏連，考慮腫瘤侵犯，膽囊質硬，張力明顯增高，壁明顯增厚，膽囊頸部與上述肝門部腫塊部位難以辨別，與膽囊相鄰肝臟質地變硬。行膽囊切除術+部分肝切除術+腸粘連松解術。術后病理檢查：(膽囊)乳頭狀腺癌(中分化，局灶呈低分化，低分化區域占3%)，腫瘤穿透膽囊壁并侵及鄰近肝臟組織，可見脈管內瘤栓及神經侵犯。免疫組化檢測腫瘤細胞呈：CEA(+),CK7(+),CK19(+),CK20(-),CDX2(灶+),SATB2(-),MUC1(+),MUC5AC(部分+),Muc6(-)。(膽囊頸部)組織內可見癌。病理分期：pT3NxMx，免疫組化MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(+),CerbB-2(3+,陽性) 。膽囊手術標本基因檢測結果：ERBB2拷貝數增加，石蠟切片TPS<1%,CPS<1,MSS,TMB：8.76個突變/Mb (High)，DDR相關基因變異：NBN p.T362P,TP53 p.H214R,未檢測到與免疫治療正相關、負相關及超進展相關的基因突變。

病人術后1個月我科復查胸腹盆CT提示膽囊切除后改變，其余大致同前，腦MRI大致同前，病人于2021年1月26日、2021年2月27日行2個周期二線SOX方案化療聯合曲妥珠單抗靶向治療。2021年4月6日腹膜后淋巴結轉移伴腰背部疼痛，病情PD，調整治療方案為吉西他濱化療(2021年4月12日，2021年5月20日，2021年6月24日)聯合甲磺酸阿帕替尼靶向及曲妥珠單抗靶向治療。2021年6月21日復查病情SD，2021年7月26日 行腹膜后淋巴結及左側腎上腺轉移灶放療PTV-GTV=30 Gy/10 F，病人院外繼續口服艾坦靶向治療(圖3)。

2021年9月16日腦內轉移灶較前增多，水腫范圍增大，合并腹膜轉移(圖4)，繼發性血小板減少，重度低蛋白血癥，建議行顱內新發轉移灶放療，病人拒絕。2021年9月28日因雙側大量胸腔積液，予超聲引導下胸腔積液穿刺引流，病理檢查提示轉移性腺癌，行斯奇康胸腔灌注治療。肌酐進行性升高，腹部CT檢查提示右側腎及輸尿管擴張、右側輸尿管壁增厚較前加重，建議行右側輸尿管鏡下輸尿管支架置入。病人拒絕治療。2021年10月24日，死亡。

討論病人為胃癌術后(pT3N3bM0,IIIc)輔助化療結束后10個月發生雙肺、肝臟、鎖骨上淋巴結多發轉移，HER2陽性。一線治療方案為曲妥珠單抗+DF(順鉑聯合氟尿嘧啶)化療，隨后曲妥珠單抗聯合希羅達維持化療，一線PFS為26個月。后病人CEA進行性升高，影像學提示膽囊壁增厚伴PET-CT高代謝,抗感染治療后無好轉,膽囊術后病理提示膽囊原發腺癌,且膽囊癌仍為HER2陽性，同時病人腎上腺轉移，二線治療方案為SOX化療聯合曲妥珠單抗靶向治療，PFS為3.5個月。病人之后出現腹膜后淋巴結增多增大，三線治療為阿帕替尼靶向聯合吉西他濱單藥化療，PFS為5.5個月，最終因病情進展，多器官功能衰竭去世，OS為35個月。

人表皮生長因子受體2(HER2)陽性的胃癌和膽囊癌同時發生臨床少見。曲妥珠單抗聯合不同化療藥物一線治療 HER2陽性胃癌mOS達到 16.0～21個月，mPFS達到7.4～9.8個月，與ToGA試驗數據一致甚至生存獲益更長[1]。免疫治療聯合抗HER2治療延長晚期胃癌病人的OS，提高ORR，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗+化療一線治療的OS長達27.3個月。納武利尤單抗聯合曲妥珠單抗+化療一線治療顯著提高HER2陽性胃癌的ORR，高達83.4%。INTEGA研究正在探索免疫治療聯合曲妥珠單抗一線治療是否可實現無化療方案[2]。化療藥物可能通過誘導腫瘤細胞分泌的細胞因子促進了腫瘤細胞表面免疫檢查點如PD-L1的表達。有研究表明在腫瘤細胞表面也有大量的免疫檢查點受體表達，比如PD-1,TIM-3 VISIA,TIGIT等，損傷腫瘤細胞亞群CSC對于清除腫瘤非常關鍵[3]。

曲妥珠單抗聯合化療是HER2陽性轉移性胃癌的標準一線治療[4]。HER2+的胃癌病人曲妥珠單抗治療失敗后繼續使用曲妥珠單抗聯合雷莫西尤單抗和紫杉醇表現出有前景的活性和可管理的安全性[5]。既往未接受紫杉醇/曲妥珠單抗治療的HER2陽性晚期胃癌，Ⅱ期研究顯示了曲妥珠單抗聯合紫杉醇二線治療的療效和安全性。曲妥珠單抗跨線治療價值存在爭議。胃癌、膽囊癌雙原發，膽囊癌HER2亦為陽性，二線治療兼顧胃癌、膽囊癌?；煼矫嫖覀冞x擇了同時兼顧胃癌及膽囊癌的SOX方案，建議更換抗HER2治療，但因經濟原因選擇了曲妥珠單抗跨線治療。在HER2 陽性胃癌病人中，T-DXd 具有廣闊的前景[6]。