食管胃結合部腺癌的診療策略

李雙喜 李子禹

近30年來，雖然胃癌的發病率呈現緩慢下降的趨勢，但食管胃結合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction,AEG)的發病率卻逐步增高。我們結合循證醫學證據及本中心經驗論述AEG的外科診斷與治療思路。

一、AEG的定義及分型

上消化道為一個連續貫通的管腔，其中食管與胃移行交界的區域稱為食管胃結合部(esophgogastric junction,EGJ)。在組織學上，它是復層鱗狀上皮向單層柱狀上皮過渡的區域，主要被覆賁門腺上皮；在生理學上，它處于食管下段括約肌的末端；在解剖學上，食管下段柵欄狀血管(lower esophageal palisade vessels,LEPV)和胃黏膜縱行皺褶的口側端是較為恒定的解剖標志。AEG正是起源于此區域黏膜的腫瘤[1]。

目前，關于AEG的定義與分型尚未統一，共同點是都將EGJ作為中心，向肛側及口側延伸，并以腫瘤的中心點落于該范圍內作為定義的依據。Nishi分型是日本癌研醫院的西滿正(Nishi Mitsumasa)教授于1973年提出[2]，該定義以EGJ為中心分別向兩側延伸2 cm的范圍，該范圍與賁門腺體的分布相似，因此可稱之為“真性賁門癌”。Siewert分型是目前應用更為廣泛的概念[3]，該定義是J?rg Rüdiger Siewert教授于1987年提出的，它以EGJ為中心向兩側延伸5 cm的范圍，涵蓋了“食管下段癌”、“真性賁門癌”以及“賁門下癌”。2018年發布的我國AEG外科治療共識是由腹部外科和胸部外科專家共同參與制訂的共識性指南[4]，其中AEG的定義與Siewert分型相近，但增加了限定條件，即“腫瘤跨越或接觸EGJ”。在2022年發布的食管胃結合部解剖、病理生理、臨床特征京都國際共識中[5]，專家又提出了GOJZ(gastro-oesophageal junction zone)腺癌的概念,即發生于EGJ上下1 cm范圍內的腺癌。該定義旨在將腫瘤的發生區域進一步限定在“真賁門腺”的范圍內。但目前針對“真賁門腺”的起源尚存在爭議。

中國專家共識的定義將Siewert分型中爭議不大的近EGJ腫瘤(如單純食管下段癌、單純賁門下癌)排除出AEG的定義，概念更為純粹。另一方面，將腫瘤的組織類型限定為腺癌(Nishi分型對組織類型不加限制)以純化生物學特征，同時保持與Siewert分型的基本一致，有利于國際間學術交流和經驗推廣。

二、AEG的診斷

無論采用何種定義及分型，AEG的診斷都需要明確如下位置信息，即EGJ的位置、腫瘤中心點的位置、以及腫瘤上下緣的位置，通過腫瘤中心點與EGJ的相對距離判斷AEG的分型。其中EGJ的辨認是AEG診斷的基礎，臨床上常將賁門齒狀線(鱗柱交界)作為EGJ的標志。需要注意的是，在黏膜正常的情況下齒狀線與EGJ處于同一水平，可以被認作EGJ；當存在返流性食管炎(Barrett食管)時齒狀線可能向口側移動，兩者不再處于同一水平。根據日本食道學會指南的推薦[6]，EGJ的辨認首選內鏡下的LEPV以及胃壁黏膜縱行皺褶。這一標準已得到一些研究的采納，目前仍需在國內進行普及驗證。

Siewert分型的判斷是AEG診斷的另一個關鍵因素。既往常采用內鏡下腫瘤中心點與齒狀線的相對位置進行判斷，該方法可能因齒狀線移動、腫瘤偏心潰瘍、消化道的彈性誤差等情況出現偏差。我中心嘗試采用CT掃描的“三段公式”法進行Siewert分型的影像學診斷[7]，具備一定的臨床可行性，該方法在Siewert Ⅱ型腫瘤中靈敏度為97.7%，特異度為72.2%；在Siewert Ⅲ型腫瘤中靈敏度為73.3%，特異度為97.9%。國內也有學者提出了CT掃描下的“三層四分”法[8]，對腫瘤浸潤上緣進行判斷，從而指導外科治療。但CT對于腫瘤T分期以及黏膜下浸潤的判讀能力較弱，而核磁具有軟組織對比度高的優勢，在AEG侵犯范圍、新輔助治療療效判斷等方面嘗試應用[9]。另據報道，超聲內鏡在AEG的診斷中與CT相比在T/N分期方面有更高的準確率[10]，且在AEG新輔助治療評效方面也有所應用[11]。

在病理診斷方面，根據NCCN指南推薦，活檢病理需要報告組織類型(Lauren分型)、分化程度、MMR/MSI狀態,以及HER2、PDL1表達等，這些對于AEG預后判斷以及術前治療方案的制定至關重要。尤其組織類型為彌漫型/低黏附腫瘤時，其淋巴結轉移率高，腫瘤浸潤范圍廣，切緣陽性率及復發率高[12]，制定治療策略時需加注意。

三、AEG的外科手術治療

胃和食管的切除是AEG外科治療的基本術式，手術的目的是獲得腫瘤的根治性切除，涉及安全的切緣、合理的淋巴結清掃范圍，以及可以接受的手術風險等。因此AEG的手術策略制定需要相應考慮手術入路、腫瘤切除范圍、淋巴結清掃范圍及消化道重建方式等，同時結合手術醫師團隊的技能、病人全程管理經驗及設備條件等因素，尚無法形成一定之規，需各團隊根據自身條件來獲得相應目標的最佳實施。

1.手術入路:因AEG解剖部位的特殊性，腫瘤上界位置越高，經腹入路的手術難度越大，反之亦然。因此，針對不同類型的AEG所采取的手術方式會有所區別。目前基本達成的共識為：Siewert Ⅰ型腫瘤推薦采用經胸手術入路，而Siewert Ⅲ型則推薦采用經腹經膈肌裂孔(TH)入路。對于Siewert Ⅱ型腫瘤，Siewert教授的研究顯示，淋巴結轉移以賁門周、胃小彎和胃左動脈為主，且經胸手術增加術后30天內病死率，因此建議采用經腹手術入路[13]。JCOG9502研究也得出類似的結果，對于Siewert Ⅱ/Ⅲ型腫瘤，TH入路較經胸入路(LTA)獲得生存獲益[14]。值得注意的是，上述兩項研究的開展年代較早，而JCOG9502研究設計本為5年生存LTA優于TH(26% vs 15.5%)的優效檢驗，研究結論與假設完全相反。但研究中存在兩組病人基線不平衡(經胸組病人Siewert Ⅲ型比例更高，第16組淋巴結轉移比例更高)，研究者分析LTA手術創傷更大相關的病人輸血需求更多和并發癥更高等因素可能影響最終結果，值得我們進一步思考。另一項研究對比了經胸入路(Ivor-Lewis)與經腹入路(TH)在Siewert Ⅱ型AEG中的臨床療效[15]，結果提示，經胸入路較之經腹入路生存獲益(中位生存時間：未達到 vs 33.6個月，P=0.02)，雖然兩組病人基線資料存在差異(經胸組年齡<70歲比例更高，Lauren非腸型比例更高)，但經過多因素分析后手術方式依舊是獨立的預后影響因素。目前，尚無Ivor-Lewis手術對比TH入路的隨機對照研究數據。值得注意的是，左開胸與右開胸兩種入路在術野暴露、淋巴結清掃、心肺功能干擾等方面均有所不同，其優劣需要進一步驗證。近年來食管癌等領域的胸腔鏡手術較之開放手術獲得的優效結果也提示我們，不能忽視AEG治療中手術創傷相關的不利影響[16]。隨著手術設備器械的發展，局部解剖及相關手術認識的加深，手術安全性正獲得逐步提高。近年來國內外的多項研究提示，手術入路(經腹/胸腹聯合)不是Siewert Ⅱ 型腫瘤的獨立預后因素[17-18]。隨著微創技術的發展，腹腔鏡TH入路、腹腔鏡經膈肌入路、腹腔鏡聯合胸腔鏡入路、腹腔鏡聯合縱隔鏡入路等創新術式被不斷研發、嘗試用于AEG及下段食管癌切除[19-23]，孰優孰劣仍需要經過進一步的循證醫學驗證。如前述目前無論采用何種手術入路，須結合手術團隊的經驗進行，而對于局部解剖的熟識加之精細、合理的操作以減少并發癥是手術成功的基礎。

2.腫瘤的安全切緣:根據日本胃癌治療指南的要求，對于T>2的腫瘤，近端切緣應≥3 cm；對于浸潤性腫瘤(Borrmann3/4型)切緣應≥5 cm[24]。我國AEG專家共識中的推薦為：對于Siewert Ⅰ型或食管受累≥3 cm的Siewert Ⅱ型腫瘤，近端切緣應≥5 cm；對于Siewert Ⅲ型或食管受累<3 cm的Siewert Ⅱ型腫瘤，近端切緣應≥2 cm[4]。各指南/共識都推薦可使用術中冰凍病理協助近端切緣的判斷。AEG的腫瘤大小、Borrmann分型、Lauren分型、腫瘤分化程度、T分期、N分期均顯著影響食管的浸潤范圍，因此在考量AEG近側安全切緣時，應綜合考慮上述因素[25]。判斷困難時采用術中內鏡有助于近側切緣的確定。目前針對AEG近端切緣距離的不同研究顯示，2～8 cm可作為安全切緣，仍缺乏高質量的循證醫學證據，多數經驗來自于回顧性研究或隊列研究[25-29]。而AEG的遠側切緣不存在太多爭議，但需注意的是如果手術預案擬行近端胃切除，術前一定要仔細評估病人的腫瘤情況以免在術中發現因遠側切緣不足需實施全胃切除、臨時改變手術方式的風險。

3.淋巴結清掃范圍:有研究發現，當腫瘤不超過4 cm時，AEG的腹腔淋巴結轉移多發生在第1、2、3、7、8a、9及11組，而第4d、5、6組淋巴結轉移率均低于5%，因此推薦當腫瘤不超過4 cm時可考慮行近端胃切除[30-33]。當腫瘤超過6 cm時第4d、5、6任一組淋巴結的轉移率可達到10.7%，因此對于腫瘤超過4 cm的AEG建議行包含遠端胃淋巴結清掃的全胃切除。AEG也可能經膈下淋巴管系統發生腹膜后淋巴結轉移，當腫瘤超過6 cm時轉移率可達10.1%[34]。這也被JCOG9502研究佐證[14]，該研究中Siewert Ⅱ型腫瘤腹膜后淋巴結轉移率達到9.3%，而Siewert Ⅲ型腫瘤的轉移率高達22%。腹膜后淋巴結轉移被認為是遠處淋巴結轉移，當前的觀點是相應的病人應多學科會診基礎上進行轉化治療。

下縱隔淋巴結清掃長期以來一直是AEG的熱點問題。既往研究報道的Siewert Ⅱ型AEG下縱隔淋巴結轉移率為8%～18.1%，Siewert Ⅲ型為5%～6%[30-31,35-37]。一項由日本胃癌協會和食道協會聯合開展的回顧性研究顯示，偏食管型(E、EG、E=G型)AEG的第110組轉移率為5.1%，第111組轉移率<5%，而偏胃型(G、GE型)AEG的第110、111組轉移率均<5%。研究提示下縱隔淋巴結轉移與腫瘤浸潤深度有關，例如T1期偏食管型AEG第110組轉移率為0.5%，而T2-4期的轉移率為5.1%。該研究同時還計算了不同組別淋巴結清掃的治療指數(淋巴結轉移率×該組淋巴結轉移病人的5年生存率)，其中進展期偏食管型AEG第110、111、112組的治療指數分別為1.9、1.1和0.0，而進展期偏胃型AEG第110、111組的治療指數均為0.0，得出結論為AEG的下縱隔淋巴結轉移率總體較低，臨床清掃的意義尚不明確[38]。為了提供更高級別的循證醫學證據，日本胃癌協會和食道協會聯合進行了一項前瞻性研究，共納入了42個中心的363例符合Nishi分型標準的可切除進展期癌(cT2-4)，研究結果顯示，第110組淋巴結的總體轉移率為9.3%，第111組為3.4%，第112組為2.0%。亞組分析顯示，下縱隔淋巴結轉移率與食管受侵距離相關，當食管受侵距離≤2 cm時第110組轉移率為6.4%，其余組別均<3%；當食管受侵距離在2～3 cm時，第110組的轉移率為10.8%，當食管受侵距離在3～4 cm時，第110組的轉移率達到20.8%，當食管受侵距離>4 cm時，第110組的轉移率達到28.6%，此時第111組的轉移率也達到10.7%。基于此結果，該文作者建議了一種以食管受侵距離為導向的AEG下縱隔淋巴結清掃策略，即當食管受侵距離≤2 cm時無需進行下縱隔淋巴結清掃，當食管受侵距離在2～4 cm時，需要清掃第110組淋巴結，當食管受侵距離>4 cm時需要增加清掃第111、112組淋巴結[34]。該研究結果也被第6版日本胃癌治療指南所采納，為AEG的外科治療及相關研究奠定了新的基礎。

腹腔鏡在胃癌領域應用的普及使之在AEG治療中逐漸體現出一些優勢，我中心針對AEG腹腔鏡下縱隔淋巴結清掃開展了一項IDEAL 2a期單中心、前瞻性病例系列研究。研究對詳細技術進行迭代及優化，形成了安全有效的操作步驟[25]。該操作理念與鄭州大學附屬腫瘤醫院提出的“食管全系膜切除”相似[39]，強調食管系膜的完整切除，同時注重相鄰解剖邊界，如雙側胸膜、心包等的保護，而其踐行意義就在于手術操作控制在一個合理的解剖范圍內，避免不必要的過度損傷風險。近年來一些“經腹入胸”的下縱隔淋巴結清掃術式也有報道[21]，實施時可切除部分胸膜、充分顯露下肺韌帶以獲得更為充分的清掃范圍，同時提供足夠的重建空間以節省更換病人體位入胸的手術時間和創傷。仍如前述，此類操作具有手術操作和病人管理等方面的較高要求，需結合術者團隊的經驗實施，同時需通過進一步研究適于此類操作AEG病人的適應證人群及獲益情況以利于進一步推廣。基于食管系膜的完整切除符合腫瘤學原則，如AEG腫瘤侵犯已超過食管系膜的解剖邊界，則應考慮為類T4b、預后不佳的情況，此時更需注重結合系統治療及放療等手段、按照轉化治療模式進行；擴大手術范圍并不一定能改善此類病人預后，特別是在手術風險較大的區域實施時。

4.消化道重建:因手術入路、切除范圍、病人自身條件及可選擇器械等不同，AEG術后的消化道重建選擇較為復雜，逐漸趨向于個體化。例如腹腔鏡下行全胃切除，食管離斷較高時選擇經口圓形吻合器利于避免部分病人胸腹聯合手術的可能，而食管離斷水平在EGJ水平上2 cm以內時，可以考慮線性吻合器的食管-空腸吻合(Overlap法)。如行近端胃切除，根據殘胃大小及食管離斷高度可以選擇的重建方式包括雙通路吻合、食管-管狀胃吻合以及一些在研的其他抗返流術式(Side-overlap、肌瓣成型等)[40-42]。近端胃切除消化道重建中國專家共識(2020版)較為詳細地分析了我國目前近端胃切除消化道重建的現狀及各類術式的特點[43]。目前的關注熱點主要集中在：腔鏡下重建技術以減少創傷；功能保留手術以改善術后生存質量、同時減少食管返流等并發癥。局部進展期AEG手術時需將腫瘤的根治性放在首位，在此基礎上選擇重建方式時應充分考慮技術的可行性及安全性，同時再次強調結合手術團隊自身的經驗實施。