腹腔鏡根治性切除術治療膀胱癌及對血清胰島素樣生長因子及其結合蛋白-3的影響

金艷婷，郭智琴，王珍

作者單位：武漢市漢口醫院泌尿外科，湖北 武漢 430012

開放根治性切除術（ORC）是臨床治療膀胱癌（BC）的經典術式，可有效延長病人生存時間，降低復發率、轉移率［1］。資料顯示，ORC盡管可有效改善BC病人預后，但創傷大，常易導致多種并發癥，影響術后康復［2］。隨著腔鏡技術的發展，腹腔鏡根治性切除術（LRC）以其創傷小，恢復快，切口美觀等優勢已成為臨床治療BC的重要選擇［3］。研究證明，胰島素樣生長因子-1（IGF-Ⅰ）及其結合蛋白-3（IGFBP-3）可作用于相關信號通道，導致細胞增殖失控，在BC的發生、進展中具有重要作用［4］。本研究將LRC應用于BC病人，在評價其療效的同時探究其對血清IGFBP-3、IGF-Ⅰ的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2014年1月至2018年12月于武漢市漢口醫院接受治療的BC病人116例，男82例（70.69%），女34例（29.31%）；年齡范圍為46～78歲，年齡（63.18±6.56）歲；體質量指數（BMI）范圍為21.43～25.18 kg/m2，BMI（22.94±2.31）kg/m2。病灶位置：膀胱側壁74例（63.79%），后壁20例（17.24%），頂部14例（12.07%），三角區8例（6.90%）；組織分級：G1級64例（55.17%），G2級35例（30.17%），G3級17例（14.66%）；病理類型：移行細胞癌112例（96.55%），非移行細胞癌4例（3.45%）；TNM分期：T2N0M0期106例（91.38%），T3N0M0期6例（5.17%），T3N1M0期4例（3.45%）；病灶長徑范圍為7～30 mm，長 徑（18.27±1.93）mm；病 灶 數 目：單 發94例（81.03%），多發22例（18.97%）；納入標準：經膀胱鏡活檢、病理檢查及影像學確診為BC；手術適應證；原發病灶者；預期生存＞6個月；知情同意。排除標準：復發及遠處轉移者；手術禁忌證；免疫性疾病；肝腎功能異常；合并其他惡性腫瘤；依從性差。將上述BC病人依據隨機數字表法分為LRC組（n=58）與ORC組（n=58），兩組一般資料差異無統計學意義（P＜0.05）。見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

表1 膀胱癌116例一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 ORC組ORC組行ORC。男性病人全麻，取頭低腳高仰臥位。于下腹正中切開，探查腹腔，于髂血管分叉之上將后腹膜切開，顯露輸尿管后將其游離，并于近盆腔位切斷，并行遠端結扎，行盆腔淋巴結清掃。于膀胱頂部中線將盆腔腹膜切開，分離盆腔與腹膜達精囊頂部，精囊三角顯露后，將迪氏筋膜后層切開、分離直達前列腺尖部。將精囊血管蒂、膀胱后側韌帶與陰莖背深靜脈復合體進行縫扎、切斷后沿前列腺尖部將尿道膜部剪斷，取出切除標本后行回腸膀胱術，放置引流管，關閉切口。若病人為女性，則術中切除陰道部分前壁、子宮及附件，其他操作同男性。

1.2.2 LRC組LRC組行LRC。病人全麻，取截石位，于臍下緣切開，建立人工氣腹及操作孔，探查腹腔，以無創抓鉗推開腸管，于髂血管分叉之上找到輸尿管后將其游離、切斷，部分保留其長度，充分暴露膀胱直腸凹陷，切斷輸精管，精囊徹底分離，游離前列腺后壁并與直腸分離。游離膀胱前壁，充盈膀胱，切開盆內筋膜，顯露恥骨前列腺韌帶并切斷，縫扎陰莖背深靜脈復合體，游離、切斷膀胱前列腺后側韌帶，離斷尿道，切除膀胱及前列腺，女性切除陰道部分前壁、子宮及附件。清掃淋巴結，行回腸膀胱術，放置引流管，關閉切口。

1.2.3 觀察指標觀察兩組術中出血量、手術時間、術后疼痛評分、肛門排氣時間、住院時間等圍術期指標；術前及術后3 d血清γ-干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-6（IL-6）等炎性因子；血清IGFBP-3、IGF-Ⅰ等腫瘤因子；術后并發癥等指標。以VAS評分法評價術后疼痛；以酶聯免疫吸附法檢測IFN-γ、IL-6；以全自動化學發光分析儀（Immulite-2000）檢測IGFBP-3、IGF-Ⅰ。檢測嚴格按照儀器操作規范以試劑盒說明書操作。

1.3統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件分析，定量資料以±s表示，組內比較行配對t檢驗、組間比較行獨立樣本t檢驗；定性資料以例數結合率描述，率的組間比較行χ2檢驗。檢驗水準α為0.05。

2 結果

2.1 兩組圍術期指標比較LRC組術中出血量、術后疼痛評分、肛門排氣時間、住院時間等指標均小于ORC組，手術時間大于ORC組（P＜0.05）。見表2。

表2 膀胱癌116例圍術期指標比較/±s

表2 膀胱癌116例圍術期指標比較/±s

注：ORC為開放根治性切除術，LRC為腹腔鏡根治性切除術，VAS為視覺模擬評分。

組別ORC組LRC組t值P值例數58 58術中出血量/mL 747.68±77.39 448.97±46.65 25.18＜0.001手術時間/min 276.84±29.85 318.96±33.44 7.16＜0.001術后VAS評分/分7.46±0.76 5.15±0.54 18.87＜0.001肛門排氣時間/d 4.48±0.47 3.68±0.38 10.08＜0.001住院時間/d 21.86±2.22 17.67±1.92 10.87＜0.001

2.2 兩組炎性因子比較術前，兩組IFN-γ、IL-6水平均差異無統計學意義（P＞0.05）；術后3 d，兩組IFN-γ水平均較術前降低，IL-6水平均較術前升高（P＜0.05）；術后3 d，LRC組IFN-γ高于ORC組，IL-6水平低于ORC組（P＜0.05）。見表3。

表3 膀胱癌116例炎性因子比較/（ng/L，±s）

表3 膀胱癌116例炎性因子比較/（ng/L，±s）

注：ORC為開放根治性切除術，LRC為腹腔鏡根治性切除術，IFN-γ為γ-干擾素，IL-6為白細胞介素-6。

組別ORC組LRC組t值P值例數58 58 IFN-γ術前22.65±2.43 22.44±2.38 0.47 0.639術后3 d 14.96±1.52 15.84±1.75 2.89 0.005 IL-6術前27.69±2.90 27.95±2.93 0.48 0.632術后3 d 130.86±14.93 123.86±13.79 2.62 0.010

2.3 兩組腫瘤因子比較術前，兩組IGFBP-3、IGF-Ⅰ水平均差異無統計學意義（P＞0.05）；術后3 d，兩組IGFBP-3水平均較術前升高，IGF-Ⅰ水平均較術前降低（P＜0.05）；術后3 d，兩組IGFBP-3、IGF-Ⅰ水平均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 膀胱癌116例腫瘤因子比較/±s

表4 膀胱癌116例腫瘤因子比較/±s

注：ORC為開放根治性切除術，LRC為腹腔鏡根治性切除術，IGF-Ⅰ為胰島素樣生長因子-1，IGFBP-3為胰島素樣生長因子結合蛋白-3。

組別ORC組LRC組t值P值例數58 58 IGFBP-3/（mg/L）術前133.48±14.30 132.68±14.24 0.30 0.763術后3 d 182.61±19.62 179.75±19.57 0.79 0.434 IGF-Ⅰ/（μg/L）術前4.88±0.49 4.91±0.51 0.32 0.747術后3 d 2.70±0.28 2.74±0.29 0.76 0.451

2.4 兩組術后并發癥比較LRC組術后并發癥發生率（3.45%）低于ORC組（13.79%）（χ2=3.91，P=0.048）。見表5。

表5 膀胱癌116例術后并發癥比較/例（%）

3 討論

作為泌尿系統常見惡性疾病，BC不但發病機制較為復雜，且發病隱匿，一經確診多已至晚期，部分病人腫瘤細胞甚至已侵犯至周圍組織或者遠處轉移［5］。對于病灶局限于膀胱，或者對周圍組織侵犯范圍較小的病人多行手術治療，以延長病人生命［6］。LRC、ORC均為治療BC的重要術式，但LRC具有下述優勢［7-10］：①LRC切口小，腹腔暴露少，對腹腔臟器擾動小，可有效避免腹腔感染，緩解機體應激，避免炎性因子生成，減少術后并發癥。②LRC視野清晰，且具有放大及多角度調整功能，可準確掌握病灶所在部位及侵襲情況，便于術中對血管及組織解剖層次的觀察及處理，在實現病灶切除及淋巴結清掃的同時減少手術創傷，有效避免術中大量出血，減輕病人術后疼痛。③LRC對病灶擠壓力度小，可有效避免擠壓病灶導致的腫瘤經體液微轉移。④LRC術中以電凝、超聲刀止血，對膀胱側韌帶及陰莖背深靜脈復合體的有效處理，以二氧化碳氣腹能夠增加腹腔壓力，均可有效減少術中出血量。

在本研究中，LRC組術中出血量、術后疼痛評分、肛門排氣時間、住院時間、術后并發癥發生率等均小于ORC組，說明LRC治療BC創傷小，可減少并發癥，便于術后恢復，較ORC更具優勢。但因LRC鏡下操作復雜，故其手術時間相對較長。炎性反應與惡性腫瘤的發生進展關系密切［11］。IFN-γ可識別腫瘤細胞，誘導分泌多種抗炎因子，趨化免疫因子，抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖［12］。正常狀態下血清IL-6水平較低，腫瘤細胞及炎性反應可促進其表達［13］。本研究術后3 d，LRC組IFN-γ高于ORC組，IL-6水平低于ORC組，說明LRC可有效切除病灶，術后炎癥反應相對較輕。

研究證明，細胞周期、增殖及凋亡失控是導致并惡性腫瘤進展、轉移的關鍵因素［14］。作為生長因子，IGF-Ⅰ可經激活相關通道的路徑加快合成DNA速度，抑制細胞凋亡，促進細胞增生［15］。IGF-Ⅰ可促進表達周期素D1，干預細胞周期，促進其由G1期向S期轉化，從而縮短細胞周期，加速細胞增殖［16］。IGF-Ⅰ可經PI3K/Akt信號通道提高細胞增殖及侵襲能力［17］。資料顯示，腫瘤細胞可生成IGF-Ⅰ，IGF-Ⅰ可結合其受體，經旁分泌及自分泌方式發揮促進自我增殖的作用［18］。IGFBP-3為IGF-Ⅰ的結合蛋白，與IGF-Ⅰ具有較強的親和力，可競爭性結合IGF-Ⅰ受體，抑制IGF-Ⅰ活性，在抑制腫瘤細胞增殖的同時，誘導其凋亡［19］。IGFBP-3可不經IGF-Ⅰ路徑直接干預細胞增殖［20］。IGFBP-3可降調IGF-Ⅰ局部水平，抑制細胞增殖［21］。Mourmouras等［22］證明，IGF-Ⅰ的IFG-IEa、IGF-ⅠEb等轉錄產物呈表達增強，IGF-ⅠEc表達降低，且與BC的組織學和（或）臨床特征關系密切。Ali等［23］發現，IGFBP3水平改變是尿路上皮性BC發生的風險因素。在本研究中，術后3 d，兩組IGFBP-3水平均較術前升高，IGF-Ⅰ水平均較術前降低，且術后3 d兩組IGFBP-3、IGF-Ⅰ水平均差異無統計學意義，提示LRC可有效切除BC病灶，抑制生成IGF-Ⅰ，促進IGFBP-3生成，可達到與ORC一致的效果。

總之，LRC可有效切除BC病灶，改善IGFBP-3、IGF-Ⅰ水平，對機體凝血功能影響小，術后炎性反應輕，療效與ORC一致，且創傷小，術后并發癥發生率低，術后恢復快，值得臨床推薦。