進展性缺血性卒中的危險因素研究進展

孫建航，劉巍松

作者單位：哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，黑龍江 哈爾濱 150000

隨著人口老齡化的到來，腦缺血性卒中的發病總人數逐年增長。其中，進展性卒中與高致死率、高致殘率密切相關，因而得到了廣泛關注。目前，進展性卒中尚無統一的定義，也缺乏明確的診斷標準。目前為止，在國內外的大量研究報道中，采用的相關概念包括早期卒中進展、惡化型卒中、早期神經系統功能惡化等。本文綜述進展性缺血性卒中危險因素的研究進展，同時也關注危險因素對血管內溶栓病人的影響。進展性缺血性卒中的危險因素包括以下幾個方面。

1 血壓因素

血壓控制不良是進展性卒中的危險因素之一。在卒中發生后24 h內，血壓水平與進展性卒中的關系呈U型，過高或過低的血壓都可能導致卒中癥狀進一步加重。當血壓過高時常出現腦出血，臨床癥狀惡化；而當血壓過低時，狹窄部位遠端的血管血流灌注進一步降低，造成缺血半暗帶向缺血壞死區轉化。Nasi［1］等發現，排除其他因素影響，收縮壓在161～180 mmHg時病人的預后最好。

隨著血管內溶栓治療的發展，越來越多的研究者開始關注溶栓后的血壓管理問題。急性腦梗死病人溶栓后實施血壓管理是否有助于早期的神經功能恢復仍有爭議，但過高的血壓可能導致溶栓后出血的發生是多數研究者的共識［2］。近年一項關于溶栓病人降壓治療的國際試驗［3］表明，強化降壓治療（目標收縮壓在1 h內為130～140 mmHg）與指南推薦的血壓管理（目標＜180 mmHg）對神經功能恢復無明顯差異。Rusanen等［4］通過影像學證明靜脈內溶栓治療（＜3 h）時，病人收縮壓適度升高更有助于腦血管側支循環的開放。

血壓變異率表示一定時間內的血液波動水平，包括收縮壓和舒張壓的平均值、差值、標準差、變異系數等。目前研究認為血壓變異率增大是獨立于血壓之外的進展性卒中的危險因素，其與早期癥狀惡化發生率呈正相關，但與遠期預后關系不大［5-9］。其發生機制可能為血壓變異率增大導致腦灌注過度或者腦灌注不足，引起腦組織水腫及出血轉化，梗死灶擴大，造成神經功能惡化，但是目前該假說尚未得到影像學支持。一項前瞻性研究［7］發現，伴有動脈狹窄或閉塞的輕型卒中或短暫性腦缺血發作的病人，進展性卒中的發生率隨血壓變異率的升高而明顯增加。在臨床工作中，檢測血壓變異率有助于識別血管情況差的輕型卒中病人中易發生進展性卒中的個體。

Martins等［9］針對血管內溶栓或動脈取栓的病人研究，發現血壓變異率增大主要影響血管未再通的病人的臨床癥狀，而不影響血管再通的病人，原因為血管未再通病人的缺血半暗帶區的血管自我調節能力差，缺血區的供血主要依賴于側支循環的開放，血壓變異率增大導致缺血區灌注減少，而血管再通病人的血管自我調節功能恢復可有效防止血壓波動對腦組織的損害。

2 代謝因素

高血糖是常見的代謝疾病，為進展性卒中的危險因素之一。血糖升高的原因包括既往糖尿病病史，胰島素抵抗，應激反應等。卒中后血液中高血糖水平會導致腦水腫增加、出血轉化等，使血管再通的可能性降低。因此，急性腦梗死期間出現高血糖會導致臨床預后較差，功能恢復不良和死亡率增加。應該注意的是，在臨床中，低血糖也可能進一步損傷腦組織導致較差的臨床預后，但可以通過及時給予葡萄糖來逆轉。在大多數病人中，合理的血糖水平應當控制在100～150 mg/dL［10］。

另外，血糖也是影響病人溶栓治療效果的重要因素之一，一項研究發現血糖＞11.0 mmol/L的溶栓病人，其血管再通時間遠大于血糖正常者［11］；另一項研究表明，血糖值在7.0～9.0 mmol/L時，靜脈溶栓24 h后的再通率最高［12］。治療前血糖過高或過低，溶栓效果都會變差，而當溶栓前血糖低于6.0 mmol/L時，24 h后再通率最低，僅為33.3%。

脂質代謝異常為進展性卒中的常見誘因。脂質代謝障礙常導致動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化與早期的卒中加重密切相關。分析表明，大動脈出現粥樣硬化、斑塊體積過大、不穩定斑塊更易造成早期癥狀加重［13-15］。導致臨床癥狀進展的機制有：（1）粥樣硬化使血管狹窄或閉塞，側支循環不良，造成腦組織缺血區擴大；（2）不穩定斑塊脫落至血管遠端，形成新發缺血區；（3）粥樣斑塊破潰，原位形成新的血栓，其中，不穩定性斑塊脫落帶來的風險較大。不穩定性斑塊的穩定程度和血漿中的脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）成正比。Wang等［16］發現血液中含有高水平的LP-PLA2的病人發生進展性卒中的風險較高，尤其是對于卒中TOAST分型為大動脈粥樣硬化性卒中的病人，檢測LP-PLA2更有預測的意義。

維生素D缺乏癥也是一種代謝疾病。維生素D是一種脂溶性激素，大部分來源于陽光照射，少部分來源于飲食。越來越多的研究發現血液中維生素D水平較低與心腦血管疾病，感染性疾病密切相關。維生素D不足不僅會增高腦卒中的發病率，而且增加了卒中早期進展的發生率［17］。一方面，維生素D可以通過影響卒中進展的其他相關因素（如高血壓、糖尿病、炎癥等）的方式間接影響疾病的進程；另一方面，維生素D有營養和保護神經的功能［18］。Shi等［19］通過劑量反應分析發現，當25（OH）D水平約為50 nmol/L或維生素D攝入量約為12 mg/d時，腦卒中發病率可下降約20%。

薈萃分析表明T3水平與卒中預后相關，T3水平低時卒中癥狀更為嚴重，死亡率更高，預后差［20］。另一項研究表明低T3綜合征與急性腦梗死病人的出血性轉化風險獨立相關［21］。低T3綜合征的腦梗死病人神經功能缺損程度較重，其發生機制可能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸受抑制及炎癥反應、出血轉化等有關，相關機制仍需要進一步研究證明。

3 血氧因素

睡眠呼吸暫停是指睡眠時出現暫時的呼吸停止，以睡眠中反復出現低氧血癥和高碳酸血癥為病理特征，是住院期間卒中進展的危險因素之一。睡眠呼吸暫停的嚴重程度與卒中進展的發生率呈正相關。卒中后多達三分之二的病人會出現阻塞性睡眠呼吸暫停，從短期發病率、功能和認知恢復以及長期死亡率來看，患有睡眠呼吸暫停的病人預后要比沒有睡眠呼吸暫停的病人差［22］。睡眠呼吸暫停導致進展性卒中的病理機制為：睡眠當中呼吸暫停，血氧處于較低水平，低血氧損害血管內皮，增加血液黏度，并促進卒中癥狀的進展。一項薈萃分析證明，針對睡眠呼吸暫停的入院病人應用無創通氣治療，有利于早期神經功能恢復，改善病人預后［23］。因此，應對急性缺血性卒中入院病人進行睡眠呼吸篩查并對發生睡眠呼吸暫停的病人進行積極氧療。

4 體溫水平和感染因素

大多數研究認為體溫升高是卒中進展的危險因素，但還有一些針對靜脈溶栓的研究表明早期體溫輕度升高會帶來更好的預后。Kvistad等［24］認為應用組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的重度缺血性卒中病人體溫升高和癥狀改善相關，可能的機制是體溫升高會加速血栓溶解，血液再通，癥狀較前好轉。

體溫升高最常見的原因是炎癥反應。炎癥反應后，白細胞釋放大量炎性物質，炎性物質損害血管內皮細胞，增加血小板聚集及血液黏滯度，且炎癥物質能夠抑制一氧化氮（NO）等舒血管物質活性，共同作用加重腦缺血癥狀。C反應蛋白（CPR）是一種急性炎癥反應蛋白，Seo等［25］研究發現進展性卒中病人的血清CPR含量高于非進展者。Duan等［26］進一步研究發現超敏C反應蛋白（hsCPR）水平升高是伴有房顫的卒中病人發生進展性卒中的獨立危險因素。

5 腎功能障礙

慢性腎臟病是老年的常見病，常無臨床癥狀，但與卒中進展密切相關。尿微量白蛋白及胱抑素C被認為是腎功能的敏感標志物。研究表明［27］，微量白蛋白尿不但與缺血性卒中的預后不良有關，也與進展性卒中和出血性轉化獨立相關，其導致癥狀進展的原因可能與炎癥反應、氧化應激、內皮細胞受損、糖脂代謝異常有關。Cho等［28］研究表明靜脈溶栓后存在微量和大量白蛋白尿可能是急性缺血性卒中病人嚴重出血性轉化的預測指標；胱抑素C水平與老年人群心腦血管疾病發生率相關。Kim等［29］研究表明，未患慢性腎臟病的老年病人的胱抑素C濃度與急性卒中后早期神經系統惡化有關，胱抑素C水平是急性卒中后早期神經系統惡化的有用預測指標。

6 小結

卒中進展是由多種因素，多種機制共同作用的結果。目前，隨著對可控危險因素的發現及積極的治療，進展性卒中的發病率正逐年下降。傳統的卒中危險因素（如高血壓，糖尿病，動脈粥樣硬化等）仍然是導致卒中進展的主要因素，對這些因素應重點干預。而一些少見的因素（如呼吸睡眠暫停，慢性腎臟病等）其發病機制仍未明確，需要更大規模的研究進行驗證。應不斷地總結不同因素對早期卒中的影響，針對不同個體采取及時、有效、合理的措施，減少進展性卒中的發生。