二氧化碳氣腹對子宮肌瘤合并原發性高血壓腸黏膜屏障的影響

李享，高東艷，李鳳姣，馬歡

作者單位：1山西醫科大學麻醉學院，山西 太原 030001；2山西醫科大學第二醫院麻醉科，山西 太原 030001

腹腔鏡手術具有創傷小、出血少、恢復快等優點，近年來已經成為婦科治療多種良惡性疾病的金標準［1-2］。腸道是腹腔臟器內面積最大的器官，其微血管的生理結構使得其易受氣腹帶來的炎癥反應，應激反應，缺血缺氧，缺血再灌注等因素帶來的影響［3-5］，其中炎癥反應在氣腹時和氣腹解除后持續存在，炎癥因子的釋放發揮著重要作用。緊密連接蛋白-1（Claudin-1）蛋白是腸上皮緊密連接的重要組成部分，廣泛表達于腸上皮細胞，并以其屏障形成能力而聞名，被認為在緊密連接完整性中起著重要作用［6-7］。最新數據顯示，2012―2015年我國年齡≥18歲人群高血壓患病率達27.9%，與以往進行的5次全國高血壓抽樣調查結果相比，我國高血壓患病率總體呈現出升高趨勢［8-9］。高血壓與免疫異常有關，其促炎與抗炎環境失衡，使得腸黏膜屏障功能更易受到影響［10］。本研究擬通過對腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術合并原發性高血壓（essential hypertension，EH）病人與非高血壓病人血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Claudin-1及術后排氣時間測定，探討腹腔鏡二氧化碳氣腹對子宮肌瘤合并EH病人腸道黏膜屏障的影響，為手術期間腸屏障功能保護提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6―12月山西醫科大學第二醫院擬在全麻下行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術的多發性子宮肌瘤合并EH病人20例，納入EH組，同期相同病例的非高血壓病人20例，納入對照組；EH組病人均符合第九版內科學原發性高血壓病診斷標準，術前經規律內科治療，單用或聯合應用鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素域受體拮抗劑，血壓控制≤160/100 mmHg。兩組病人美國麻醉學家協會（ASA）Ⅰ～Ⅲ級，年齡范圍為45～60歲，體質量指數（BMI）18～25 kg/m2，術前心電圖、血生化指標、電解質均在正常范圍內，心、肺、腎功能良好。排除標準：①繼發性高血壓病人；②有消化道疾病的病人；③近期有影響消化系統功能的用藥史；④嚴重的心血管疾病或其他系統性疾病。中止標準：①中轉開腹；②發生嚴重不良事件、并發癥或特殊生理變化不宜繼續接受試驗者；③病人或其監護人要求自行退出者。所有病人知情同意。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 主要儀器邁瑞Mindray麻醉機WATO EX-65、邁瑞Mindray監護儀BeneView T9、羅氏cobas b221血氣分析儀、白洋G20型臺式高速離心機、Rayto RT-6100酶標分析儀等。

1.3 方法兩組病人入室后開放外周靜脈，輸注乳酸林格液；連續監測心電圖（ECG）、血壓（BP）、心率（HR）及脈搏氧飽和度（SpO2）等生命體征。全麻誘導采用靜脈推注咪達唑侖0.03 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg，同時使用面罩人工輔助通氣吸純氧3 min，待呼吸肌完全松弛后給予氣管插管并連接麻醉機行機械通氣，潮氣量為6～8 mL/kg、吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳（PETCO2）35～45 mmHg。術中靜脈微量泵入丙泊酚4～12 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼5～15 μg·kg-1·h-1，間斷靜脈推注羅庫溴銨0.15 mg/kg，維持BIS在45～55之間；術中通過整麻醉深度和輸液量，間斷小壺給藥麻黃堿6 mg或甲氧明1 mg使平均動脈血壓維持于基礎血壓的±20%。所有病人消毒鋪單后均采用頭高腳底位并行人工氣腹，氣腹壓力均設定為12～14 mmHg，氣腹關閉后恢復水平位。

1.4 觀察指標兩組病人分別于麻醉誘導前10 min（T1），解除氣腹后1 h（T2），解除氣腹后24 h（T3）抽取橈靜脈血5 mL，用3 000 r/min離心20 min，取血清-80℃保存，2周內檢測血清Claudin-1蛋白和TNF-α的含量，并記錄兩組病人術后排氣功能恢復的時間。

1.5 統計學方法應用SPSS 21.0對數據進行統計分析，首先對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料的統計描述采用±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多時點觀測資料的比較采用重復測量方差分析。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本情況比較兩組病人一般資料和手術情況比較，年齡、BMI、手術時間、麻醉時間均差異無統計學意義（P＞0.05），EH組收縮壓和舒張壓均高于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 多發性子宮肌瘤40例基本情況比較/±s

表1 多發性子宮肌瘤40例基本情況比較/±s

組別對照組EH組t值P值例數20 20年齡49.85±3.42 51.60±3.95 1.50 0.143體質量指數26.09±4.85 25.17±2.57 0.75 0.456手術時間132.50±36.18 138.00±33.81 0.50 0.622麻醉時間174.25±43.08 175.00±35.58 0.06 0.952基礎收縮壓121.60±8.19 143.40±8.31-8.36＜0.001基礎舒張壓72.65±8.09 83.30±12.24-3.25 0.002

2.2 兩組Claudin-1蛋白含量和TNF-α含量比較兩組不同時間點的TNF-α、Claudin-1比較采用重復測量方差分析，結果顯示EH組TNF-α高于對照組，T2時刻最高，T3時刻次之，T1時刻最低（P＜0.01），EH組Claudin-1低于對照組，T2時刻最低，T3時刻次之，T1時刻最高（P＜0.01），三個時間點之間均差異有統計學意義，組間和時間無交互作用。見表2。

表2 多發性子宮肌瘤40例不同時段腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、緊密連接蛋白-1（Claudin-1）含量比較/（ng/L，±s）

表2 多發性子宮肌瘤40例不同時段腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、緊密連接蛋白-1（Claudin-1）含量比較/（ng/L，±s）

組別對照組EH組組間比較F，P值時間比較F，P值交互作用F，P值例數20 20 TNF-α T1 10.24±1.09 11.57±1.20 15.19，＜0.001 25.27，＜0.001 0.11，0.881 T2 11.77±1.43 13.30±1.57 T3 11.15±1.15 12.55±1.93 Claudin-1 T1 110.40±8.42 99.60±11.84 12.27，0.001 131.95，＜0.001 0.76，0.464 T2 95.56±10.26 83.16±14.56 T3 99.35±10.72 86.10±12.70

2.3 兩組術后排氣時間比較EH組及對照組排氣時間分別為（20.35±3.20）h、（16.85±2.60）h，EH組長于對照組（t=-3.80，P＜0.01）。

3 討論

腹腔鏡手術時，為獲得寬闊的視野和操作空間，通常使用二氧化碳氣體形成12～15 mmHg的人工氣腹，氣腹以及氣腹所致的缺血再灌注均會增加機體炎癥與應激反應［11］。氣腹對機體的生理影響已經達成共識，腸道作為腹腔內臟器中面積最大的器官，其微血管的解剖結構使其更易受到影響［12-13］。彭斌、顧志成［14］通過大鼠氣腹模型證實了二氧化碳氣腹使高腸黏膜屏障功能損傷，且該損傷與腸黏膜氧化應激有關。既往研究結果表明Claudin-1蛋白的表達對缺氧和炎性細胞因子都很敏感，并且影響著腸黏膜屏障的功能；雷彎等［15］在大鼠實驗中發現，二氧化碳氣腹后大鼠血清TNF-α水平顯著升高，并且腸黏膜發生了病理性改變，提示氣腹所致的大鼠腸黏膜損傷與炎癥反應有關，其機制是TNFα作為核心因子通過激活肌球蛋白輕鏈激酶，使細胞收縮而造成緊密連接蛋白分布異常及表達下降，腸黏膜通透性增加。但以上結果多局限于動物實驗，仍有待臨床研究。在本實驗中，與T1時刻比較，T2、T3時刻兩組病人TNF-α含量均增高（P＜0.01），證實了氣腹時機體釋放的炎性因子顯著增高，炎性反應增強；而兩組病人Claudin-1含量均減低（P＜0.01），提示了氣腹引起的腸道黏膜屏障功能損傷可能是由于炎癥因子的釋放增強抑制了腸道黏膜上皮重要的緊密連接蛋白Claudin-1蛋白表達，該結果與之前的動物實驗研究結果相符。

隨著對高血壓發生機制的研究，證實了高血壓的發生發展與炎癥因子息息相關，高血壓病人促炎與抗炎環境失衡，血管壁炎癥介導的血管內皮損傷參與了高血壓的形成，而TNF-α因其在心血管疾病的發展中具有廣泛的病理生理作用，得到了更多的應用［16-17］。Kumar等［18］研究發現高血壓會導致氧化應激的產生，使機體TNF-α水平顯著升高。Kim等通過實驗證明高血壓病人血清中多種炎性反應介質增高，使得腸道炎癥和通透性增加。在本實驗研究結果中，T1時刻EH組TNF-α含量高于對照組，Clandin-1含量低于對照組，提示氣腹形成前子宮肌瘤合并EH的病人與非高血壓病人相比，處于一個炎癥激活的狀態中，腸道黏膜屏障發生了障礙，耐受性減低，筆者認為正是這樣的病理生理狀態使得合并EH的病人在氣腹時腸黏膜屏障更易受到損傷。本實驗表明，在同一時刻EH組TNF-α的含量高于對照組，Claudin-1含量低于對照組；且與T2時刻相比兩組病人的Claudin-1在T3時刻雖然有所回升，但EH組回升更慢，提示合并EH的病人氣腹時炎癥反應增強，腸黏膜屏障損傷更顯著，證實了既往研究的推測。

最后比較兩組病人排氣功能恢復時間，EH組長于對照組，提示合并EH的病人氣腹后胃腸道運動功能恢復時間延長，這可能與氣腹引起腸道黏膜屏障功能受損影響了腸道收縮和運動功能有關［13］。對于如何對婦科腹腔鏡手術合并EH的病人進行合理的干預，改善病人預后，仍待進一步研究。

綜上所述，婦科腹腔鏡手術二氧化碳氣腹會通過增加炎癥因子的釋放加強炎癥反應，并抑制腸道黏膜屏障的Claudin-1蛋白的表達使病人腸道黏膜屏障功能損傷；而當病人合并EH時，氣腹引起的腸道黏膜屏障損傷加重，排氣功能恢復時間延長。