BNP、CRP水平和T淋巴細胞亞群百分比變化在慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓中的意義*

張 橋，劉溫娟，王嬋娟，姜 波，郝志敏△

1.湖北醫藥學院，湖北十堰 442000；2.上海市奉賢區中心醫院呼吸內科，上海 201406；3.上海市奉賢區中心醫院全科醫學科，上海 201406

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種由于氣道和(或)肺泡異常而出現的以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的常見疾病，通常是由于長期暴露在有害顆粒或氣體中引起[1]。COPD發病率逐年增加，全球范圍內有近4億患者，并且已成為全球第三大死因[2]。肺動脈高壓(PH)是COPD的常見并發癥，一項調查研究顯示，有50%～60%的COPD患者會繼發PH，嚴重影響患者的生活質量和預后[3]。眾所周知，右心導管檢查是診斷PH的金標準[4]，但因其操作復雜，且存在潛在并發癥的風險，在COPD急性加重期則更難檢測，因此尋找新的 PH診斷指標變得越來越重要。研究顯示B型鈉尿肽(BNP)、C-反應蛋白(CRP)可作為PH標志物[5]，同時有研究顯示，T淋巴細胞的數量與肺泡損傷的數量以及氣流阻塞的嚴重程度有關，且T淋巴細胞在PH炎癥病理生理過程中起重要作用[6]，然而，T淋巴細胞能否成為慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓(COPD-PH)的診斷和預測指標報道較少，本研究旨在觀察BNP、CRP、T淋巴細胞水平在COPD-PH患者血清中的變化，探討其在該病發病早期的臨床診斷意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2018年3月在上海市奉賢區中心醫院住院治療的COPD患者170例，根據肺動脈壓是否正常分為COPD-PH組(n=80)和COPD組(n=90)。研究符合醫院倫理委員會相關倫理標準。臨床納入標準:(1)所有COPD患者在參與本次研究前未進行過相應藥物的治療；(2)所有研究均在患者及其家屬的知情同意下進行。臨床排除標準[7]：(1)先天性心臟病、左心疾病、心臟瓣膜病、門靜脈高壓、肺栓塞、特發性PH及其他疾病引起的PH；(2)睡眠呼吸障礙綜合征；(3)肺炎或者其他部位有急性感染；(4)肺部腫瘤及其他部位有腫瘤者；(5)支氣管哮喘、支氣管擴張、肺間質性疾病 ；(6)肝腎功能不全；(7)結締組織病；(8)排除近3個月內有手術病史的研究對象。PH的診斷符合歐洲呼吸學會和歐洲心臟病學會聯合頒布的PH診治指南里的診斷標準[8]：超聲心動圖擬診肺動脈收縮壓≥40 mm Hg納入肺動脈壓增高組(80例)，超聲心動圖擬診肺動脈收縮壓<40 mm Hg的患者納入肺動脈壓正常組(90例)。收集研究對象的性別、年齡、吸煙、既往病史(糖尿病史、高血壓史)等資料。

1.2方法

1.2.1實驗室指標 所有研究對象于入院次日空腹取肘部靜脈血完善BNP、CRP，CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞百分比，D-二聚體等檢測，抽取動脈血完善血氣分析獲得二氧化碳分壓(PCO2)和氧分壓(PO2)數據。

1.2.2檢查 肺功能評價：采用第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)來評價。檢查儀器為德國耶格的肺功能儀，型號：MasterScreen。COPD的診斷依據為慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)[9]：吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%。超聲心動圖：由專業超聲科醫師進行彩色超聲心動圖檢查,測量收縮期肺動脈壓力。使用同一型號的心動超聲儀完成。超聲心動圖擬診PH的標準為肺動脈收縮壓≥40 mm Hg。

2 結 果

2.1兩組間臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史、糖尿病、高血壓病史差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者的臨床實驗室資料統計分析結果提示：COPD-PH組患者入院時的BNP、CRP、PCO2值明顯高于COPD組，差別有統計學意義(P<0.05)；COPD-PH組患者CD8+T淋巴細胞百分比、FEV1%、FEV1/FVC%明顯低于COPD組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組人群的臨床資料比較

2.2COPD-PH的危險因素分析 以BNP、CRP、CD8+T淋巴細胞、FEV1%、FEV1/FVC作為自變量，將是否發生COPD-PH作為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，BNP、CRP升高，CD8+T淋巴細胞百分比、FEV1%降低是 COPD患者發生PH的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 COPD患者PH危險因素分析

2.3血清 BNP、CRP對COPD-PH 的診斷價值 用于COPD-PH 診斷的ROC曲線分析顯示:血清BNP的曲線下面積為0.727，靈敏度為0.65，特異度為0.68；血清CRP的曲線下面積為0.669，靈敏度為0.63，特異度為0.63。見圖1。

圖1 血清 BNP、CRP對COPD-PH的診斷價值

3 討 論

COPD的自然病程以進行性呼出氣流減少、呼氣末肺容量增大、低氧血癥、高碳酸血癥所致肺血管床減少，肺血管阻力增加，肺動脈血管重塑為特征，逐漸產生PH。PH 是 COPD患者中的常見并發癥，有研究顯示[10]，50%～60%的COPD患者會繼發PH，嚴重影響患者的預后和生活質量[11]，病情進展快，預后差。近年來，PH研究中靶向治療的迅速發展增加了患者可選擇的治療方案，使得PH的生存率得到了提高，但仍有進步的空間。靶向治療由于納入研究的患者數量較少且獲益程度不一致，針對PH的靶向治療的效用仍未得到證實[12]，靶向治療并沒有能夠真正改善PH患者的肺血管重塑，因此患者的長期預后依然很差[13]，未來需要進行適當的臨床試驗，以確定這種廣泛實施的治療方法的有效性[12]。COPD發病過程中常伴多種炎癥細胞的增加聚集，同時炎癥因子浸潤與PH的發生、發展密切相關。有研究顯示：在PH患者的活檢中，病變血管周圍大量免疫細胞及炎癥因子浸潤，同時PH血管周圍炎癥的程度與肺血流動力學、血管重塑和臨床結果相關[14]。因此炎癥和自身免疫是COPD-PH臨床研究的重點。本研究通過檢測COPD-PH患者BNP、CRP、CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞等，旨在探討上述指標與COPD-PH的關系，以及了解BNP、CRP對COPD-PH的診斷價值。

本研究顯示，COPD-PH組血清BNP、CRP水平明顯高于COPD組，由于COPD-PH會引起右室負荷加重，右心室功能不全，從而促進BNP釋放，同時，釋放的BNP可通過利尿、利鈉、抑制交感神經系統及-醛固酮系統等作用，減少右室負荷，從而保持心肺循環穩態。有研究發現[15]，BNP與肺血管阻力和平均肺動脈壓呈正相關。已有研究已經證實肺血管局部炎癥激活在PH形成中的重要的作用，并通過對單純COPD組及COPD-PH對比研究后發現：CRP水平與COPD 患者的肺動脈壓相關且與嚴重程度呈正比[16]，與本研究相符。本研究亦發現，COPD-PH組血清CD8+T淋巴細胞水平明顯低于COPD組，由于COPD與T淋巴細胞介導的炎癥免疫相關，活化的CD8+T淋巴細胞可分化為不同的功能性T淋巴細胞亞群，而且還可能是由于抗炎細胞亞群和促炎細胞亞群之間的失衡，促進COPD進展，隨著病情的進展，肺動脈壓力會逐漸升高[17]。COPD-PH組患者FEV1%、FEV1/FVC%明顯低于COPD組，與既往研究一致[11]。將單因素結果有統計學差異的變量，納入多因素分析后結果顯示，BNP、CRP升高、CD8+T淋巴細胞、FEV1%降低是COPD患者發生PH的危險因素。因此研究BNP、CRP水平和CD8+T淋巴細胞百分比與COPD-PH的關系，有助于為COPD-PH患者的靶向治療提供新的依據。本研究對BNP、CRP用于COPD-PH診斷的價值進行ROC曲線分析，發現CRP、BNP異常升高對COPD-PH具有診斷價值，因此，可作為COPD-PH的早期診斷依據，同時可為COPD患者的病情的及時干預提供臨床依據，預防嚴重并發癥。

綜上所述，BNP、CRP水平升高和CD8+T淋巴細胞百分比降低是COPD患者發生PH的危險因素，BNP、CRP水平異常升高可作為診斷COPD患者發生PH參考指標。