TET酶家族在神經膠質瘤干細胞中的分化調控機制及其潛在治療靶點的研究進展

傅雨昂 魏子龍

（1上海市浦東醫院-復旦大學附屬浦東醫院神經外科 上海 201399；2復旦大學公共衛生學院2018級預防醫學本科生 上海 200032）

TET酶 家 族 蛋 白 由TET1、TET2和TET3組成，都含有一個保守的雙鏈β-螺旋結構域、一個富含半胱氨酸的結構域以及輔助因子Fe（Ⅱ）和α-酮戊二酸的結合位點，共同形成C端核心催化區域，TET1和TET3還有一個n端CXXC鋅指結構域，可以與DNA結合［1］。TET酶家族具有將5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）的能力，進而調控DNA甲基化［2］，不僅調控細胞分化［3］，而且在多種病理生理過程中發揮重要作用［4］。自TET酶家族蛋白質被發現以來，在神經膠質瘤以及其他惡性腫瘤中也發現了5 mC氧化異常和TET酶家族蛋白功能失調［5-7］。近年來，關于5mC氧化異常和TET酶家族蛋白功能失調對神經膠質瘤的影響得到廣泛的研究［8-10］。

本文對TET酶家族在神經膠質瘤干細胞（glioma stem cell，GSC）分化過程中，通過去甲基化調控基因表達的具體機制及其在DNA損傷應答和修復過程的作用加以闡述，并對干預TET酶家族及其上游異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因的功能治療神經膠質瘤面臨的挑戰進行分 析 討 論 。 突 變IDH的 拮 抗 劑（mut-IDHantagonist）有望成為新的膠質瘤治療策略，介導缺氧條件下DNA修復相關的TET1和TET3成為研究熱點，或將成為新的治療突破點。

GSC的研究現狀腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）是具有正常干細胞自我更新、多向分化潛能和無限增殖能力特性的腫瘤細胞［11］。依據CSC的分子特征，靶向性凋亡CSC或誘導CSC有效分化，是有效控制腫瘤復發、轉移和耐藥的手段之一。

GSC是神經系統腫瘤組織中具有干細胞基本特性的一部分細胞，包括具備自我更新能力、無限增殖能力和多向分化潛能的細胞［12-13］，是CSC的熱點研究模型之一。……