腫瘤熱療進展的系統回顧

彭鰜僑 林燁澎 楊偉文

1.暨南大學附屬江門中醫院 江門骨科研究所運動醫學科，廣東江門 529031；2.廣東省佛山市三水區人民醫院創傷骨科，廣東佛山 528200；3.廣州醫科大學附屬第一醫院教學科，廣東廣州 510120

自1970 年以來，紅外線熱成像應用于診斷深部組織損傷，高強度聚焦超聲也適用于腫瘤深部組織損傷的無創消融[1]。Khokhlova 等[2]認為，高強度聚焦超聲換能器允許溫度圖像轉換成強度分布，這種強度分布可通過超聲測溫、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、熱電偶等途徑檢測出來。熱電傳感器通過金屬電阻溫度系數探察擴散系數、熱導率和以焦耳熱表達的微小升溫。有研究介紹了一系列與心臟動態相容的注射式溫熱傳感器，將其用于深部檢測導熱性系數（k）/容積熱容量（ρCp），適用于心血管射頻消融或冷凍消融術[3]。Demura 等[4]提出了以微波輻射能量對準靶腫瘤試行微波輻射超高溫熱療。此外，熱成像技術廣泛應用于乳腺癌的早期診斷。Keyserlingk等[5]觀察到乳房X 線成像對乳腺癌的診斷靈敏度為83%，也有研究者引入數字化模型逐層研究乳腺內部的熱溫分布，同時數字化模型-熱溫分布數據的提煉和有限元熱分析的開展令人體熱饋相關的仿真研究上升到高度量化階段[6]。如何精確測溫調控熱療、發揮熱療的獨特長處是研究熱點。正常組織在一定的溫度范圍內可以繼續存活，高溫對腫瘤有選擇性的傷害，這就是熱療的依據。工業技術的進步引領著熱療方案的不斷改進，控溫達到了數字量化水平，圍繞磁共振引導鐳射、個性化熱療、綜合治療等層面的各種熱療手段推陳出新。本文對熱療作出系統性的回顧，儀器對學術研究和臨床醫療起到綜合指引作用。

1 熱診方法

近50 年來，圍繞光學、聲學、電學、磁學、信息學等層面的各種熱診手段推陳出新，達到分子影像學水平。熱診的常用方法包括：微波輻射診斷[7-9]、電阻抗診斷[10-14]、紅外線診斷[15-16]、超聲測溫診斷[17-20]、磁共振測溫診斷[21-22]、質子共振頻率（proton resonance frequency shift，PRFS）測溫[23-28]、磁共振質子波譜（magnetic resonance thermal imaging，MRTI）測溫[29]等。熱診測溫準確率的提升也為隨之而來的熱療提供必不可少的數據。

2 熱療方案

熱療通過熱源把組織加溫到41～44℃以破壞腫瘤細胞，但又必須避免溫度過高而傷害正常組織細胞。熱源不斷以傳導、對流、輻射等方式與腫瘤組織的互動，可以Pennes 生物傳熱方程（Pennes bioheat transfer equation，PBTE）為基礎循序運算，提供非侵入式的熱治療參數[30]，PBTE 在機體獲取熱像能量繼而轉遞的過程遵循+Q。ρ=組織密度（kg/m3），Ct=組織熱度（J/kg/℃），Cb=血流熱度[J/（kg·℃）]，T=組織溫度（℃），Tblood=血流熱度（℃），k=熱傳導參數[W/（m·℃）]，W=灌注參數[kg（m3·s），Q=功率沉積密度（W/m3）。這樣，利用預定溫度分布和計算所得溫度分布之差為目標函數，最終可獲符合預期熱場的加熱劑量。

2.1 磁共振引導鐳射熱療

在1.5T MRI、8-頻相控陣頭線圈（256 單元，13 cm曲率半徑，2 mm×2 mm×8 mm 焦斑FWHM）、二維多層8 鏡頭極面圖像（epipolar-plane image，EPI）序列（FA=60°，FOV=20 cm×20 cm，層厚4 mm，TR/TE=544/20 ms，編碼矩陣256×128，更新/5 s）等設置下，磁共振引導結合激光誘導熱治療（magnetic resonance-guided,laserinduced thermal therapy，MRgLITT）既可獲得熱圖實時反映照射程度，也可預見到受熱剖面的參數：Δu=（Δu 為溫差，δφ 為相變，α 為溫度敏感系數，γ 為水的旋磁比率，B0為靜態磁場強度，TE 為回波時間），可為熱療規劃提供準確的數據[31]。見圖1。

圖1 磁共振引導結合激光誘導熱治療

2.2 個性化熱療規劃

有研究以Artec Studio 把掃描腫瘤所得原始數據加工成*.stl 三角網檔，再輸入Solid Works 以三維有限元算法模擬組織的熱行為，然后送到AnSys，由其內置功能模塊Meshing 生成幾何網格，另一模塊Fluent 指派熱特性、限定邊界、控制數字方程[32]。AnSys R2-19 自帶64 MHz 高頻結構模擬裝置和0.5 Watt 輸入功率的COMSO 以三維有限元算法模擬電磁反射傳動溫度輪廓，COMSOL 連接熱源以PBTE 數字解答來驗證產熱效力，接著以PRFS-MRTI 估算腫瘤體積和熱方位（Xi、Yi、Zi）。PRFS 高度熱敏且與溫度呈線性相關，所得的根均方誤差＜0.7°C，其與圖像技術結合時視野可達192 mm×162 mm×96 mm，具有1.5 mm×1.5 mm×2.0 mm 的精準空間分辨率。最后以深部熱療規劃系統Sigma-HyperPlan 預判30 min 療程內腫瘤的溫變曲線作為調整熱療劑量的依據，實現個性化熱療。見圖2。電磁介導EM-HTP、超聲替代US-HTP 收集患者資料、設立治療參數來實現優化熱療，其質量保證已被歐洲腫瘤熱療協會接納。

圖2 深部熱療的優化規劃

2.3 綜合治療方案

本研究團隊參照前人上述經驗，深入探討骨腫瘤的各種治療方法得出綜合方案：以300 MHz～300 GHz的微波消融、鈦板植入結合水泥灌注手段支持腫瘤保肢，降低并發癥、改善殘肢功能[33-34]。見圖3。

圖3 腫瘤治療的討論方案

3 熱療的前景展望

目前各種無損測溫診斷處于實驗階段，以MRTI 深探腫瘤溫度最為有效，其與PRFS 結合的PRFS-MRTI以高分辨率、精準定位著稱。Sigma-HyperPlan 在MRgLITT的介導下開啟了可免二次手術創傷的新熱療，為腫瘤治療開拓了新方向。作為熱療反面的冷療成果也在腫瘤冷療、低溫手術、激光外科、器官凍存、低溫腦復蘇等臨床課題獲得廣泛的應用。綜上，腫瘤熱療這一方向值得臨床進一步展開深入研究與探討。