長鏈非編碼RNA 在急性腎損傷中的研究進展

謝安妮 余燕婷 王曉燕

南京醫科大學附屬明基醫院腎臟內科，江蘇南京 210019

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是臨床常見的急重癥，表現為短時間內腎功能快速下降。AKI病因眾多，其中膿毒癥、缺血再灌注和多種腎毒性物質是其發生的主要病因[1]。目前AKI 診斷標準基于血肌酐和尿量，但血肌酐對于腎功能的輕微改變并不敏感，易受許多因素的影響，尿量的監測和評估不一定及時、準確[2]。AKI 早期預防的方法很多，但治療方法卻很少，有時僅只能對癥治療。研究表明，長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）參與了AKI 中多種信號通路的調節，呈現出加劇或改善AKI 的作用[3]。本文就近年來lncRNA 在AKI 中的作用及研究進展作一綜述，以期早日探索出理想的AKI 診斷標志物和針對性治療靶點。

1 lncRNA 概述

lncRNA 是一類長度＞200 bp、缺乏開放閱讀框和蛋白質編碼功能的RNA，主要位于細胞核內，通過調節染色質結構、轉錄和轉錄后水平調控蛋白質編碼基因表達的水平[4]。lncRNA 可以通過招募染色質修飾蛋白到靶基因啟動子上或作為染色質修飾蛋白的誘餌隔離靶基因啟動子來激活或抑制靶基因轉錄[5]。在轉錄水平上，lncRNA 通過依賴轉錄或獨立于轉錄的方式抑制基因表達和增強子RNA 促進蛋白質編碼基因表達[6]。在轉錄后水平，lncRNA 通過與蛋白質結合形成lncRNA-蛋白復合物導致mRNA 的剪接和轉換。一些lncRNAs 作為微RNA（microRNA，miRNA）的分子海綿，通過吸附miRNA 參與競爭內源性核糖核酸調節網絡，削弱miRNA 對mRNA 的靶向調控作用[7]。lncRNA 在AKI 等眾多疾病中異常表達，在疾病發生發展中發揮重要作用。

2 lncRNA 與AKI

2.1 lncRNA 與膿毒癥急性腎損傷（septic acute kidney injury，SAKI）

SAKI 是膿毒癥的常見并發癥[8]。部分lncRNAs 在SAKI 患者、動物及細胞模型中表達明顯下調，過表達可能通過抑制炎癥、氧化應激、凋亡等信號通路改善SAKI。脂多糖誘導的人腎皮質近曲小管上皮細胞（HK-2）模型中，HOXA-AS2[9]過表達通過負調節miR-106b-5p 抑制Wnt/β-catenin 和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路減輕脂多糖誘導的細胞凋亡和炎癥。TUG1[10]和TCONS_ 00016406[11]過表達分別調節Nrf2/HO-1 和miR-687/PTEN 通路減輕脂多糖誘導的細胞凋亡、炎癥和氧化應激。一些lncRNAs 在SAKI 中表達明顯上調，過表達可能加重SAKI。lncRNA MEG3[12]調控miR-18a-3p/GSDMD 通路促進腎小管上皮細胞炎性壞死。TapSAKI[13]和TCONS_00016233[14]過表達分別調節miR-22/PTEN 和miR-22-3p/AIFM1 通路促進HK-2 的凋亡和炎癥反應。因此，lncRNA 可能是未來SAKI 潛在的診斷和治療手段。

2.2 lncRNA 與缺血再灌注（ischemia-reperfusion，IR）急性腎損傷

IR 是AKI 常見的病因[15]。由于機體急劇缺血導致腎臟等多臟器灌注不足出現AKI，再灌注后引起炎癥介質釋放、活性氧的急劇增加使腎損傷進一步加重。研究發現，缺氧、缺血介導lncRNA 表達顯著上調，促進凋亡、炎癥反應，進而加重IRI。PRINS[16]過表達與RANTES 相互作用介導小鼠腎臟缺血后炎癥反應。上調的MEG3[17]和Malat1[18]分別通過調節miR-129-5p/HMGB1 和miR-204/APOL1 信號通路促進缺氧誘導的HK-2 凋亡和炎癥反應。XIST[19]沉默通過負調控miR-142-5p 上調PDCD4 表達抑制細胞凋亡。此外，研究發現，lncRNA H19[20]過表達刺激缺血再灌注AKI 小鼠腎毛細血管生成并且顯著改善小鼠腎功能。因此，lncRNA 有望成為未來潛在的診斷和治療缺血再灌注AKI 的選擇。

2.3 lncRNA 與順鉑誘導急性腎損傷（Cisplatin induced AKI，Cis-AKI）

Cis-AKI 是腎毒性急性腎損傷最常見的原因之一。順鉑是臨床上廣泛使用的高效、廣譜抗腫瘤藥物，但在治療中可能通過腎小球濾過和腎小管分泌在腎臟中積聚導致近端小管嚴重損傷[21]。研究表明，lncRNA可能通過調節細胞凋亡、炎癥等信號通路改善Cis-AKI。LOC_032768[22]過表達通過反式調控腫瘤壞死因子-α 抑制細胞凋亡和炎癥。PRNCR1[23]和OIP5-AS1[24]過表達分別通過調控miR-182-5p/EZH1 和miR-144-5p/PKM2 通路減少細胞凋亡。沉默LRNA9884[25]表達可通過抑制NF-κB 減少炎癥因子產生改善Cis-AKI。因此，調節lncRNA 表達可能減緩順鉑誘導的腎毒性。

2.4 lncRNA 研究在AKI 診斷和治療中的潛在應用

研究表明，TapSAKI、CASC2、MALAT1 等lncRNAs 在AKI 患者和嚙齒動物模型中均存在異常調控，被認為是AKI 的潛在診斷標志物和治療靶點[26]，Tap-SAKI[27]是危重AKI 患者28 d 生存率的獨立預測因子。CASC2[28]與AKI 嚴重程度呈負相關。MALAT1[29]和TCONS_00016233[14]表達在AKI 患者血液中明顯升高，與血肌酐、KIM-1、NGAL 等水平高度相關，曲線下面積分別為0.839 和0.894，呈較高的靈敏度和特異度。但仍需大型隊列研究從時效性、特異度及靈敏度方面來評估lncRNA 對AKI 的診斷價值。在治療上，通過藥物、慢病毒、反義寡核苷酸[30]靶向調節lncRNA 表達可能對AKI 有改善作用，如芍藥總葡萄糖苷[31]介導TUG1 表達下調及慢病毒介導lncRNA H19[20]過表達改善IRI。但未來解決lncRNA 在穩定性、利用度和靶點特異性等方面仍是艱巨的任務。

3 小結

lncRNA 在AKI 中的相關研究不僅進一步解釋AKI 的發生機制，對AKI 特異性生物標志物的發現和靶向治療具有重要意義。然而目前對lncRNA 的研究仍處于初級階段，還需要大量研究完善AKI lncRNA機制網絡，并且思考如何多學科聯合將研究成果盡快應用于臨床工作。我們有理由相信隨著基礎和應用研究的開展，lncRNA 功能的潛在機制將逐步揭開，為AKI 早期診斷和治療靶點提供新的突破，提高公眾的健康質量，挽救更多AKI 患者的生命。