褪黑素治療創傷性腦損傷患者睡眠障礙及情緒障礙的臨床效果

吳晨瑞 吳碧瑩 付嘉園圓 譚偉霖 周 強 杜夢然 黃雪康 廖正步

重慶醫科大學附屬第一醫院神經外科，重慶 400016

創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者常常會發生嚴重程度和持續時間都不同的睡眠障礙[1-2]。盡管TBI 患者中睡眠障礙發病率高，但其往往被忽視，缺乏常規的治療手段[3]。有報道稱，TBI 后未經治療的睡眠障礙會導致持續的認知功能障礙和不良預后[4-5]。褪黑素是一種松果體分泌的具有促進睡眠作用的內源性激素，其可參與睡眠-覺醒周期的晝夜節律調控，有研究發現，TBI 后內源性的褪黑素分泌減少可能導致了睡眠障礙[6]。因此，補充褪黑素可能有助于緩解TBI 患者的睡眠障礙。另一方面，遭受過TBI 的患者易患情緒障礙，一項回顧性研究表明，TBI 與焦慮癥之間顯著相關[7]。本研究以TBI 后患者為研究對象，評估補充褪黑素對其睡眠質量、焦慮抑郁情緒及神經功能結局的影響，為治療TBI 后的睡眠障礙和情緒障礙提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年8 月至2021 年8 月在重慶醫科大學附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）神經外科接受治療的輕中型TBI 患者27 例，采用隨機數字表法將其分為褪黑素組和對照組，其中褪黑素組13 例，對照組14 例。納入標準：①年齡16～65 歲；②輕度至中度創傷性腦損傷，有頭部外傷病史，且入院格拉斯哥昏迷量表評分為9～14 分；③患者或其代理人理解并簽署知情同意書。排除標準：①睡眠障礙（TBI 之前）、精神疾病、自身免疫病或糖尿病病史；②妊娠或哺乳期；③1 個月內有跨時區旅行或經常上夜班（＞2 d/周）；④具有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的高風險；⑤在過去1 個月內服用過精神藥物，如苯二氮類藥物等；⑥住院期間發生計劃外的二次手術、顱內感染、多器官衰竭等嚴重并發癥甚至死亡或自動出院；⑦住院時間超過30 d。本研究通過我院倫理委員會批準（No.2019-215）。

1.2 治療方法

所有TBI 患者入院后通過查體結果、癥狀、影像學資料和格拉斯昏迷量表評分進行評估，給予止血、脫水等常規治療，有手術指征的患者進行手術，在出院時完成分組。褪黑素組每晚入睡前30 min 口服褪黑素膠囊（修正藥業集團），5 mg/d。對照組每晚入睡前30 min 口服安慰劑（空膠囊），所有患者出院后每7 天進行1 次電話回訪，詢問用藥情況并提醒每晚服藥。兩組均持續用藥4 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療效果指標 ①通過匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評價患者的綜合睡眠質量[8]，包括睡眠質量、睡眠時長、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙，總分0～21分，分數越高表示睡眠質量越差。②通過Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評價患者日間嗜睡程度[9]，詢問患者看書閱讀時、看電視時、坐車時、與人談話時、餐后、開車等紅綠燈時、下午靜臥休息時是否打瞌睡，總分0～24 分，分數越高表示日間嗜睡程度越高。③通過醫院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評價患者情緒障礙[10]，該量表由評價焦慮和抑郁的兩部分條目構成，分別評分0～21 分，分數越高表示焦慮或抑郁程度越高。④通過擴展版格拉斯哥結局量表（Glasgow outcome scaleextended，GOS-E）評價患者神經功能結局[11]，評分0～8 分，分數越高代表患者結局越好。

1.3.2 安全性指標 對患者進行電話隨訪時詢問并記錄是否出現以下不良反應。①一般不良反應：乏力、嗜睡、頭痛、頭暈、惡心嘔吐。②嚴重不良反應：腦卒中、骨折等。

1.4 統計學方法

采用Prism 8.0 對所得數據進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；偏態分布計量資料的采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料采用例數表示，比較采用Fisher 確切概率法。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療效果指標比較

治療后，褪黑素組PSQI、ESS 和HADS 焦慮評分均低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組HADS 抑郁評分和GOS-E 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療效果指標比較（分，±s）

表2 兩組治療效果指標比較（分，±s）

注PSQI：匹茲堡睡眠質量指數；ESS：Epworth 嗜睡量表；HADS：醫院焦慮抑郁量表；GOS-E：擴展版格拉斯哥結局量表

2.3 兩組不良反應發生情況比較

兩組乏力、嗜睡、頭痛、頭暈、惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。兩組治療期間未發生嚴重不良反應。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較（例）

3 討論

TBI 不僅可以引起直接和即時的神經元損傷，還可能導致長期和逐漸演變的后遺癥，如睡眠障礙及情緒障礙。然而TBI 后遺癥的治療常常被忽視，目前未有循證醫學支持的藥物治療。一篇匯總了22 項褪黑素治療TBI 動物模型實驗的綜述表明，褪黑素可以通過多種機制發揮神經保護作用，而幾乎沒有毒副作用[12]。

本研究結果提示，褪黑素能改善TBI 后的睡眠障礙并減輕焦慮情緒，這與國外相關研究的結論一致[13]。TBI 后患者發生睡眠障礙的風險極高，但目前對TBI后睡眠障礙的干預較少，需引起醫務人員的重視。近期一項臨床研究顯示，睡眠質量越差的TBI 患者更能在褪黑素治療中獲益[14]。也有研究發現，褪黑素能改善TBI 小鼠的睡眠質量[15]。

褪黑素的抗焦慮作用已在動物模型[16-17]和兒童[18]中得到證實，這可以解釋褪黑素在本研究中對焦慮癥狀的明顯改善效果。本研究結果提示，TBI 后患者容易出現焦慮情緒障礙，褪黑素在改善睡眠質量的同時也可以減輕焦慮情緒。但本研究中褪黑素治療對于TBI 后的抑郁情緒沒有明顯改善。盡管有多項臨床前實驗表明，褪黑素具有抗抑郁樣行為的作用[19-20]，但最近的一項雙盲、多中心、隨機臨床試驗結果表明，褪黑素（25 mg 口服，qn，持續12 周）不能改善急性冠狀動脈綜合征后患者的抑郁評分[21]，但一種褪黑素類藥物阿戈美拉汀已被歐洲、中東和非洲地區批準用于治療重度抑郁癥[22]。由于阿戈美拉汀可治療睡眠障礙及抑郁癥，即使在嚴重抑郁患者中也能早期起效，因此其在治療重度抑郁癥的抗抑郁藥物中獨樹一幟[23]。考慮到阿戈美拉汀對褪黑素受體的親和力遠強于褪黑素本身，褪黑素和褪黑素類藥物對抑郁癥產生不同治療效果的原因可能是褪黑素受體的激動效果和用藥劑量不同。結合本研究的結果，提示可能需要更大劑量的褪黑素才能起到抗抑郁的效果，但需要考慮高劑量帶來的副作用。

另一方面，有動物實驗報道褪黑素治療后，TBI模型小鼠在Y 型迷宮和平衡木試驗中的表現有所改善，提示了褪黑素對認知和運動功能的保護[24]。但在一項隨機雙盲的臨床試驗中，通過健康調查量表36 評價機體功能，褪黑素（2 mg 口服，qn，持續4 周）并未明顯改善TBI 患者功能預后[13]。本研究通過GOS-E評價患者功能結局，結果提示褪黑素治療對TBI 后GOS-E 評分亦無明顯改善。

褪黑素具有很高的安全性，通常耐受性較好，在本研究中褪黑素組與對照組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），與既往研究結果類似[25]。褪黑素具有許多潛在的作用，然而可能需要高劑量才能顯現其功能，因此進一步臨床試驗需要采用劑量更高范圍的褪黑素，使得其受體親和力和生物利用度與褪黑素類藥物（如雷美替胺、阿戈美拉汀或他司美瓊）相當，以證明天然褪黑素治療TBI 的潛在意義。

綜上所述，本研究為褪黑素緩解TBI 后睡眠障礙提供了初步證據。盡管褪黑素耐受性良好，為TBI后失眠的患者提供了傳統鎮靜催眠藥物的安全替代品，但長時間使用的安全性和治療效果尚不清楚。另外，開展高劑量褪黑素治療TBI 后睡眠障礙及情緒障礙以改善機體功能亦是具有潛力的臨床研究方向。