血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與支氣管哮喘急性發(fā)作病情程度的關(guān)系及對(duì)近期轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)效能探討

劉勇，劉丹，柴文戍

(1.錦州中心醫(yī)院 急診科，遼寧 錦州 121000； 2.錦州中心醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 錦州 121000； 3.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸科，遼寧 錦州 121000)

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)是一種全球性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)各年齡段BA患者約3億，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，也顯著增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。近年來(lái)，全球范圍內(nèi)BA發(fā)病率、死亡率以驚人速度增加[2]。BA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不能得到根治，臨床治療多以抗炎為主，輔以對(duì)癥處置，阻止病情進(jìn)展[3]。BA急性發(fā)作患者病情評(píng)價(jià)對(duì)臨床治療具有指導(dǎo)作用，但對(duì)病情評(píng)價(jià)尚無(wú)公認(rèn)指標(biāo)，且治療反應(yīng)和近期轉(zhuǎn)歸評(píng)估依賴患者主觀感受，個(gè)體差異大，部分患者癥狀得到緩解，但氣道炎癥仍存在，需進(jìn)一步治療[4]。因此，臨床急需能實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確、客觀反映氣道炎癥的指標(biāo)來(lái)監(jiān)控BA患者氣道炎癥，進(jìn)一步指導(dǎo)BA治療和管理。白介素(interleukin，IL)- 1β、IL- 18、嗜酸粒細(xì)胞(eosinophil，Eos)是近幾年國(guó)內(nèi)外研究較多的與BA有關(guān)的炎癥因子，與BA患者氣道反應(yīng)性增高有關(guān)[5- 6]。但I(xiàn)L- 1β、IL- 18、Eos水平能否作為評(píng)價(jià)BA急性發(fā)作患者病情程度及近期轉(zhuǎn)歸的理想指標(biāo)，尚無(wú)明確定論。基于此，本研究探討B(tài)A急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度的關(guān)系及對(duì)近期轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)效能，以便指導(dǎo)臨床診斷、評(píng)估、治療，使BA患者能夠得到更好的管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2021年4月錦州中心醫(yī)院BA急性發(fā)作患者86例為觀察組，同期43例BA穩(wěn)定期患者為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[7]中BA診斷標(biāo)準(zhǔn)確診急性發(fā)作或穩(wěn)定期；年齡≥18歲；研究對(duì)象知情并同意參加本方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾病；合并嚴(yán)重心、腦、腎疾病；有近期手術(shù)史；合并腫瘤；合并慢阻肺；妊娠期及哺乳期婦女；1個(gè)月內(nèi)使用抗生素、糖皮質(zhì)激素等治療；吸煙。觀察組男53例，女33例，年齡23～75歲，平均(48.65±9.94)歲；病程1～32年，平均(17.02±5.31)年；急性發(fā)作病情程度[7]：輕度44例，中度24例，重度18例。對(duì)照組男25例，女18例，年齡22～77歲，平均(50.06±10.43)歲；病程1～34年，平均(17.13±5.62)年。兩組年齡、性別、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療及轉(zhuǎn)歸評(píng)估

患者均參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》給予一般治療、藥物治療或(和)機(jī)械通氣治療等，以患者治療后1個(gè)月哮喘控制測(cè)試(asthma control test，ACT)評(píng)分評(píng)估近期轉(zhuǎn)歸，25分為完全控制，20～24分為部分控制，<20分為未控制，其中部分控制、未控制為未有效控制。

1.3 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平檢測(cè)

觀察組治療前留取靜脈血3 ml，對(duì)照組空腹時(shí)留取靜脈血3 ml，3 500 r·min-1離心9 min(半徑8 cm)，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL- 1β、IL- 18水平，均采用欣博盛生物科技有限公司試劑盒；采用福建新大陸生物技術(shù)有限公司的試劑盒，應(yīng)用美國(guó)雅培 i2000電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)Eos水平。

1.4 觀察指標(biāo)

(1) 兩組血IL- 1β、IL- 18、Eos水平；(2) 不同病情程度BA急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平；(3) BA 急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度的相關(guān)性；(4) BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸的影響因素；(5) 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平對(duì)BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比較

觀察組患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比較

2.2 不同病情BA急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比較

不同病情BA急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨病情程度增加，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平逐漸升高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同病情BA急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比較

2.3 BA急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度的相關(guān)性

BA急性發(fā)作患者血IL- 1β(r=0.838，P<0.001)、IL- 18(r=0.739，P<0.001)、Eos(r=0.778，P<0.001)水平與病情程度呈正相關(guān)，見(jiàn)圖1。

圖1 BA急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度的相關(guān)性

2.4 BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸單因素分析

86例BA急性發(fā)作患者中，哮喘完全控制67例，未有效控制19例(部分控制17例，未控制2例)。不同近期轉(zhuǎn)歸患者間性別、年齡、病程、花草是否常放室內(nèi)、飼養(yǎng)小動(dòng)物、基礎(chǔ)疾病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同近期轉(zhuǎn)歸患者間病情程度、第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比(the forced expiratory volume in one second/predicted value ratio，F(xiàn)EV1pred%)、PaO2、PaCO2、IL- 1β、IL- 18、Eos比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.5 BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸多因素分析

以BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸情況為因變量(賦值見(jiàn)表4)，將表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)作為自變量(賦值見(jiàn)表4)，應(yīng)用Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，將病情程度、FEV1pred%、PaO2、PaCO2控制后，血IL- 1β、IL- 18、Eos高表達(dá)均為BA急性發(fā)作患者哮喘未有效控制的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表5)。

表3 BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸單因素分析

表4 變量賦值

表5 BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸多因素分析

2.6 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平對(duì)BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制各指標(biāo)預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸的ROC曲線，結(jié)果顯示，IL- 1β、IL- 18、Eos水平預(yù)測(cè)患者近期轉(zhuǎn)歸的AUC分別為0.785、0.694、0.703，應(yīng)用SPSS軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC理論模式，構(gòu)建各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC模型，結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC最大，為0.890。見(jiàn)圖2、表6。

表6 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平對(duì)BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖2 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸的ROC曲線

3 討 論

BA是由多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與的慢性氣道炎癥性疾病，發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，目前多認(rèn)為T(mén)hl、Th2細(xì)胞數(shù)量和功能失衡是BA的主要發(fā)病機(jī)制，其重要的病理生理特征為長(zhǎng)期氣道炎癥和氣道反應(yīng)性增高[8- 9]。目前，臨床上無(wú)法準(zhǔn)確判斷BA患者氣道炎癥程度，使得BA管理仍存在很多困難，需進(jìn)一步深入研究。

氣道炎癥是所有類(lèi)型BA的共同特征，也是臨床癥狀和氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)[10]。BA急性發(fā)作時(shí)，氣道中Eos明顯增加，Eos浸潤(rùn)引起氣道慢性炎癥是引起B(yǎng)A的關(guān)鍵機(jī)制[11]。Eos是BA發(fā)病機(jī)制中的主要效應(yīng)細(xì)胞，氣道中Eos浸潤(rùn)數(shù)量與BA急性發(fā)作及病情程度密切相關(guān)[12]。本研究顯示，BA急性發(fā)作患者血Eos水平異常高表達(dá)，且與病情程度呈正相關(guān)，亦提示Eos浸潤(rùn)與BA氣道炎癥密切相關(guān)。分析相關(guān)機(jī)制，BA急性發(fā)作時(shí)，Eos被激活后釋放各種炎性介質(zhì)，參與炎癥細(xì)胞聚集、氣道上皮損傷、微血管滲漏等環(huán)節(jié)，并促進(jìn)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(transforming growth factor- β，TGF- β)合成，加速氣道間質(zhì)細(xì)胞合成與遷移及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、膠原蛋白合成，誘導(dǎo)呼吸道纖維化，從而參與氣道重塑[13]。

在Thl/Th2失衡理論中，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡被認(rèn)為與BA發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，細(xì)胞因子之間通過(guò)級(jí)聯(lián)放大發(fā)揮促炎或抗炎作用，是氣道炎癥形成的關(guān)鍵因素[14]。IL- 1β、IL- 18均屬于IL- 1家族，是研究較多的與BA相關(guān)的細(xì)胞因子。IL- 1β主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，可促進(jìn)Eos募集，也可促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子- 1釋放，加速炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附[15]。而IL- 18促炎或抗炎觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一。研究證實(shí)，IL- 18可促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌IL- 4、IL- 10、IL- 13，募集Eos、巨噬細(xì)胞等誘發(fā)氣道炎癥，并促進(jìn)Eos、肥大細(xì)胞釋放組胺等物質(zhì)，誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，與BA炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)[16]。也有研究認(rèn)為，IL- 18通過(guò)抑制BA患者氣道炎癥反應(yīng)，在BA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮保護(hù)作用，機(jī)制可能與IL- 18能抑制核因子- kB(nuclear factor- kB，NF- kB)活性有關(guān)[17]。本研究顯示，BA急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18水平異常高表達(dá)，且與病情程度呈正相關(guān)，證明IL- 1β、IL- 18在BA急性發(fā)作中均起到促炎作用。BA本質(zhì)是氣道慢性炎癥性疾病，急性發(fā)作時(shí)，因Thl/Th2表達(dá)失衡，Th2細(xì)胞增殖，IL- 1β、IL- 18異常高表達(dá)，進(jìn)而增加了IL- 1β、IL- 18介導(dǎo)的炎癥基因的表達(dá)，發(fā)揮促炎作用[18- 19]。

盡管大多數(shù)BA急性發(fā)作患者經(jīng)規(guī)范化治療可達(dá)到臨床控制，但氣道炎癥仍然存在，仍需要進(jìn)一步治療[20]。因此，尋找可準(zhǔn)確、客觀預(yù)測(cè)患者近期轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)，進(jìn)一步指導(dǎo)BA治療和管理，成為丞待解決的問(wèn)題。本研究顯示，血IL- 1β、IL- 18、Eos高表達(dá)均為BA急性發(fā)作患者哮喘未有效控制的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血IL- 1β、IL- 18、Eos水平對(duì)BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸均具有預(yù)測(cè)價(jià)值。糖皮質(zhì)激素在BA治療中為首選用藥，通過(guò)結(jié)合激素受體抑制NF- kB、轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1(activator protein 1，AP- 1)，下調(diào)促炎基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少正調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL- 4、IL- 18、IL- 1β等表達(dá)，使Th2型細(xì)胞因子向Thl型偏移，同時(shí)，抑制趨化因子、黏附因子表達(dá)，使氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞(如Eos)浸潤(rùn)減少[21- 22]。因此，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平低表達(dá)BA急性發(fā)作患者氣道炎癥更易控制，利于疾病轉(zhuǎn)歸。ROC曲線顯示，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平聯(lián)合預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作患者近期轉(zhuǎn)歸的AUC為0.890，高于單獨(dú)預(yù)測(cè)。因此，各指標(biāo)聯(lián)合可為預(yù)測(cè)近期轉(zhuǎn)歸提供更有效的量化參考依據(jù)，指導(dǎo)臨床評(píng)估與治療，使患者得到更好的管理。

綜上可知，BA急性發(fā)作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度呈正相關(guān)，且可有效預(yù)測(cè)近期轉(zhuǎn)歸情況，為臨床合理治療提供參考。本研究不足之處在于樣本量太少，且未納入非急性發(fā)作期BA患者，有待后續(xù)研究進(jìn)一步完善。