乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清腫瘤標(biāo)志物的表達及意義

張 維, 劉 輝, 姜俊杰, 賈正艷, 王文杰, 楊云云

(1.河北省滄州市中心醫(yī)院 甲狀腺乳腺外一科, 河北 滄州, 061000;2.河北省青縣人民醫(yī)院 普外科, 河北 滄州, 062650; 3.河北省泊頭市醫(yī)院 外一科, 河北 滄州, 062150;4.河北省滄州市中心醫(yī)院 門診綜合治療室, 河北 滄州, 061000)

乳腺癌是女性較為常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)晚期乳腺癌患者易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移對患者的生活質(zhì)量可產(chǎn)生嚴重的影響，可引起疼痛、病理性骨折、高鈣血癥和神經(jīng)功能損害等，腫瘤細胞轉(zhuǎn)移到骨組織中又能夠與骨微環(huán)境相互促進，形成惡性循環(huán)，顯著降低乳腺癌患者生存率[1]。因此，準(zhǔn)確而有效地診斷乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生至關(guān)重要。研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-6(IL-6)水平的變化與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生存在一定的關(guān)系，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組患者血清IL-6水平顯著高于無骨轉(zhuǎn)移組患者。血清堿性磷酸酶(ALP)水平與乳腺癌患者治療后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移具有一定的相關(guān)性，是生存預(yù)后評估的輔助指標(biāo)[4]。研究[5]顯示血清Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)和Ⅰ型膠原羧基端肽(ICTP)水平在骨轉(zhuǎn)移組患者中顯著高于非骨轉(zhuǎn)移組患者，對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷和檢測具有十分重要的臨床意義。本研究通過檢測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清中IL-6、ALP、NTx、ICTP的表達水平，探討其對乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的診斷價值，分析乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的危險因素，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月—2020年3月在乳腺科住院治療的乳腺癌患者172例，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌，年齡52～71歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者原發(fā)腫瘤均經(jīng)組織病理學(xué)證實; ② 通過全身骨顯影篩查確診骨轉(zhuǎn)移，通過X線、CT或MRI檢查證實存在骨破壞者; ③ 患者臨床病理資料完整; ④ 未合并威脅生命的其他疾病者; ⑤ 患者均知情并同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有外傷性骨折史、內(nèi)分泌疾病或消化系統(tǒng)等疾病史者; ② 臨床資料不完整者。172例患者發(fā)病部位在左乳者82例，右乳者90例; 病理類型為浸潤型導(dǎo)管癌120例，浸潤型小葉癌9例，其他43例; 原發(fā)腫瘤直徑≤5 cm者139例, >5 cm者33例; 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者110例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者62例; 組織學(xué)分級為Ⅰ～Ⅱ級者100例, Ⅲ級者72例。依據(jù)全身骨顯像結(jié)果及判斷標(biāo)準(zhǔn)將172例患者分為骨轉(zhuǎn)移組79例和非骨轉(zhuǎn)移組93例。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集: 抽取所有患者晨起空腹靜脈血5 mL, 分離血清并保存至-80 ℃冰箱，標(biāo)本需要在1周內(nèi)完成檢測。

1.2.2 血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平檢測: 采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(ADVIA Centaur, 德國西門子)及其配套試劑檢測血清中IL-6、ALP、NTx、ICTP水平。

1.2.3 患者全身骨顯像: 使用GE millennium mpr SPECT儀配合低能通用型準(zhǔn)直器進行患者全身骨顯像檢查。乳腺癌患者需靜脈注射99mTc-MDP顯影劑740 MBq, 注射3～5 h后進行全身骨顯影，獲取前位、后位影像。參考Soloway標(biāo)準(zhǔn)[6]觀察病灶的形態(tài)、大小、數(shù)目及部位等，放射性局限性異常分布顯著較周圍骨組織高者，確認為陽性。當(dāng)全身骨顯像呈陽性者出現(xiàn)下述表現(xiàn)之一即可確診為骨轉(zhuǎn)移: ① 多發(fā)非對稱且無規(guī)律放射性濃縮者; ② 骨顯像濃縮區(qū)顯示有骨質(zhì)破壞并排除其他因素; ③ 骨顯像陽性區(qū)域出現(xiàn)疼痛、神經(jīng)壓迫或骨折等癥狀且原因不明; ④ 對于高度懷疑者需進一步進行骨組織病理檢查且證實為骨轉(zhuǎn)移者。若有疑問，需經(jīng)本科室經(jīng)驗豐富的2位主治醫(yī)師在雙盲閱片下共同確認并達成一致意見。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

骨轉(zhuǎn)移組與無骨轉(zhuǎn)移組患者發(fā)病部位和病理類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 骨轉(zhuǎn)移組中原發(fā)腫瘤直徑>5 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級為Ⅲ級患者的比率高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較[n(%)]

2.2 2組患者血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平比較

骨轉(zhuǎn)移組患者血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平均高于無骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平比較

2.3 血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平診斷乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的價值

血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平診斷乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線的曲線下面積分別為0.646(95%CI: 0.570～0.717)、0.681(95%CI: 0.605～0.750)、0.663(95%CI: 0.587～0.733)、0.657(95%CI: 0.580～0.727), 最佳截斷值分別為17.48 pg/mL、98.04 IU/L、16.92 nmol/L、8.93 μg/L, 敏感度分別為65.82%、67.09%、82.28%、72.15%, 特異度分別為62.37%、68.82%、41.94%、56.99%。見圖1。

圖1 血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線

2.4 Logistic回歸模型分析乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的危險因素

以乳腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的原發(fā)腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級以及血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平為自變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清ALP水平升高、血清NTx水平升高是乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的危險因素分析

3 討 論

乳腺癌在女性中十分常見，其中40～60歲女性為乳腺癌好發(fā)人群[7], 而且乳腺癌預(yù)后極差，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，有超過80%的乳腺癌患者會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[8]。盡早診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生對患者的治療、預(yù)防以及改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量具有重要的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組患者與無骨轉(zhuǎn)移組患者在原發(fā)腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學(xué)分級方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 且骨轉(zhuǎn)移組患者原發(fā)腫瘤直徑>5 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級為Ⅲ級的患者比率高于無骨轉(zhuǎn)移組，提示骨轉(zhuǎn)移可影響乳腺患者的部分臨床病理特征，與周興久等[9]研究結(jié)果相似。血清腫瘤標(biāo)志物可有效反映腫瘤的性質(zhì)、腫瘤組織的特征、腫瘤細胞的功能及分化，有助于腫瘤的診斷及預(yù)后判斷。乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平升高提示可能出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的趨勢。IL-6是常見的腫瘤標(biāo)志物，肖莉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清中IL-6水平越高，則發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的程度越嚴重。IL-6對乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移具有一定的促進作用，血清IL-6可用來預(yù)測乳腺癌根治術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[11]。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組患者血清IL-6水平顯著高于無骨轉(zhuǎn)移組，而ROC曲線分析顯示，血清IL-6水平對乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移有一定的診斷效能。ALP是一組磷酸單脂水解酶，可在堿性條件下催化磷酸基團的轉(zhuǎn)移和水解，其中血清中ALP水平的升高是骨骼病變的重要診斷指標(biāo)，與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性[12]。杜麗莉等[13]研究發(fā)現(xiàn), ALP可作為早期檢測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組患者血清ALP水平顯著高于無骨轉(zhuǎn)移組，血清ALP水平診斷乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線的曲線下面積為0.681(95%CI: 0.605～0.750), 敏感度為67.09%, 特異度為68.82%, 提示血清ALP水平對乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移具有一定的診斷價值。

NTx是典型的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物[14], 可用于診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移，血清NTx水平評估肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度分別為88.1%和92.2%[15]。ICTP是人體最豐富的膠原蛋白存在形式，占骨質(zhì)的90%以上，也是Ⅰ型膠原的特異性成分，其變化可反映骨質(zhì)病理性破壞。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組患者血清NTx、ICTP水平均顯著高于無骨轉(zhuǎn)移組，而ROC曲線結(jié)果顯示血清NTx、ICTP對乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有一定的診斷效能。為進一步明確乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險因素，本研究以乳腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移為因變量，以原發(fā)腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級以及血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平為自變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清ALP水平升高、血清NTx水平升高是乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的危險因素。

綜上所述，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平均顯著升高，血清IL-6、ALP、NTx、ICTP水平對乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移具有一定的診斷效能，具有作為診斷乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的血清標(biāo)志物的潛能。