扶正固本利水方對脾腎陽虛型惡性腹水患者腹腔內免疫微環境的影響及臨床療效

錢朱萍, 張 翔, 顧芳紅, 曹 晨, 徐黎明, 譚興利

(復旦大學附屬中山醫院青浦分院, 1.中醫科, 2.檢驗科, 3.超聲科, 上海, 201700)

惡性腹水是晚期消化道惡性腫瘤的常見并發癥，主要表現為腹脹如鼓、惡心、納差、全身浮腫、畏寒肢冷、神疲乏力、胸悶氣促等癥狀，主要原因為脾腎功能失調，中焦陽氣受損，脾失健運，腎不制水，提示此時患者邪毒內盛、正氣虧虛、本虛標實的病機特點[1]。臨床治療惡性腹水多采用利尿、腹腔穿刺引流或腹腔灌注化療等“祛邪”手段，短期內雖有一定療效，卻會耗傷正氣，惡性腹水常在短期內快速復發。中西醫結合治療惡性腫瘤強調“祛邪扶正”，可通過提高患者免疫功能加強抗腫瘤效果[2-3]。本研究應用中藥“扶正固本利水方”聯合腹腔灌注化療辨證治療惡性腹水取得了較好的治療效果，改善了惡性腹水患者腹腔內免疫微環境，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2020年8月—2021年12月在中山醫院青浦分院中醫腫瘤科住院治療的脾腎陽虛型惡性腹水患者66例為研究對象，采用隨機數字表法將患者隨機分為治療組和對照組，每組33例。治療組男19例，女14例，年齡41～75歲，平均年齡(63.88±9.36)歲; 對照組男18例，女15例，年齡45～75歲，平均年齡(64.33±8.42)歲。2組患者均為晚期胃癌患者。2組患者性別、年齡、癌癥類型及腫瘤分期方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。脾腎陽虛型惡性腹水的中醫診斷標準: 腹部脹滿，惡心納差，畏寒肢冷，全身浮腫，小便短少，大便溏薄，舌胖有齒痕，脈沉細者。納入標準: ① 經腹水找脫落細胞檢查證實為惡性腹水者; ② 符合脾腎陽虛型惡性腹水的中醫診斷標準者; ③ 經病理學或者細胞學檢查明確診斷的晚期胃癌者; ④ 經超聲檢查證實屬于大量腹水者; ⑤ 預計生存期≥3個月，卡氏生活質量評分≥40分，年齡18～75歲者; ⑥ 知情同意參加本研究者。排除標準: ① 非腫瘤因素造成的腹水者; ② 伴有嚴重心、肝、腎功能損害或骨髓抑制者; ③ 合并有嚴重出血傾向或嚴重感染者; ④ 對本研究中所用藥物不耐受或者過敏者; ⑤ 近1個月行放化療、靶向治療、免疫治療等1種或多種治療者。剔除標準: ① 未嚴格按規定治療者; ② 治療或隨訪期間進行其他治療，影響結果觀察，如接受全身化療、靶向、免疫或利尿劑治療者; ③ 自行退出者; ④ 治療后隨訪失敗者。

1.2 方法

2組治療前均在超聲定位下行腹腔穿刺置入腹腔引流管，連續3 d分次引流，將腹腔積液放盡。對照組單純行腹腔灌注化療(生理鹽水250 mL和 順鉑30 mg/m2)。腹腔灌注化療的頻率為每周1次, 2周為1個療程, 2個療程后行療效觀察。治療組實施腹腔灌注化療和口服扶正固本利水方，腹腔灌注化療方法同對照組。扶正固本利水方組方: 熟附片12 g, 補骨脂18 g, 車前子15 g, 茯苓18 g, 炒白術9 g, 黃芪18 g, 雞血藤9 g, 干地黃18 g, 莪術9 g, 龍葵9 g。偏濕毒內盛者加白花蛇舌草15 g; 偏血瘀者加紅花9 g，桃仁9 g; 偏氣滯者加厚樸9 g, 大腹皮9 g。所用中藥均為中藥房提供，代煎湯劑，每日早晚餐后1 h左右溫服，每次200 mL。2周為1個療程，2個療程后行療效觀察。2組腹腔灌注化療間歇期不再引流腹水。治療期間患者若發生低蛋白血癥、骨髓抑制或肝損等情況，則給予相關對癥治療。

1.3 觀察指標

外周血T細胞亞群指標: 2組患者分別于治療前及治療2個療程后清晨空腹抽取外周血4 mL, 應用流式細胞儀技術檢測T細胞亞群的各項相關指標(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。腹水免疫細胞因子指標: 2組患者分別于治療前及治療2個療程后抽取腹腔積液4 mL, 低溫離心，取上清液，采用酶聯免疫吸附法測定受試者腹水免疫細胞因子干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素-10(IL-10)水平。腹水療效指標: 2組患者分別于治療前及治療2個療程后行腹部B超檢查觀察腹水量，以世界衛生組織的癌性溶液療效判定標準判定療效。不良反應指標: 2組患者分別于治療前及每周化療后清晨空腹抽血，檢測血常規和肝腎功能觀察骨髓抑制、肝腎毒性，并觀察每周化療后惡心、嘔吐、腹瀉等情況。

1.4 評價標準

腹水療效評價標準: ① 完全緩解，腹水全部消失; ② 部分緩解，腹水減少>50%; ③ 穩定，腹水減少25%～50%; ④ 無效或進展，腹水減少<25%或進一步增加。評價標準參照世界衛生組織癌性溶液療效判定標準制訂[4]。有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/患者總例數×100%。患者因在治療期間腹脹難忍而再次引流腹水，視為無效。不良反應評價標準: 參照世界衛生組織抗癌藥物不良反應分級標準[5]進行評價。

1.5 統計學方法

采用 SPSS 19.0 軟件分析數據。計量資料行t檢驗或方差分析，等級資料行秩和檢驗，計數資料行卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 外周血T細胞亞群指標

治療前, 2組外周血CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增高，差異有統計學意義(P<0.05); 與對照組比較，治療組外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增高，差異有統計學意義(P<0.05), 見表 1。

表1 2組治療前后外周血T淋巴細胞亞群各項指標比較

2.2 腹水免疫細胞因子指標

治療前, 2組腹水IFN-γ和IL-10比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后，治療組腹水IFN-γ較治療前增高, IL-10較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05); 與對照組比較，治療組治療后腹水IFN-γ增高, IL-10降低，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組治療前后腹水免疫細胞因子指標比較 ng/L

2.3 腹水總有效率指標

治療組惡性腹水治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組治療總有效率比較[n(%)]

2.4 2組治療后不良反應發生率比較

2組均發生胃腸反應及骨髓抑制不良反應。治療組骨髓抑制發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組治療后不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

癌性腹水可以歸為中醫學的“臌脹”范疇，臨床表現為腹部脹大如鼓，腹壁青筋顯露，皮膚蒼黃，四肢消瘦，腹部或可觸及腫塊。對臌脹的描述可追溯到《素問·腹中論》: “有病心腹滿，旦食則不能暮食……名為鼓脹。”此后歷代醫家歸納總結，認為臌脹多由長時間酒食不節、情志所傷、勞欲過度、血吸蟲感染以及黃疸、積聚等引起。其病機主要為脾、腎功能失調，導致氣滯血瘀水停，水液異常停聚于腹中而成臌脹[6]。惡性腹水是現代醫學的病名，是臌脹的一種特殊類型，是積聚遷延日久所致，其不僅有氣滯、血瘀、水停等病理產物，更因積聚發展至后期臟腑精氣衰敗，從而形成邪毒內盛、正氣虧虛、本虛標實病機特點。因此臨床治療惡性腹水，需標本兼治。國家級名中醫魏克民教授治療惡性腹水主要根據“氣滯濕阻、瘀結水留、脾腎陽虛、肝腎陰虛”16字辨證要點[7], 針對氣、血、水的偏盛采用行氣、活血、利水之法，根據臟腑陰陽的偏衰采用溫補脾腎或滋補肝腎之法，取得了較好的療效。

惡性腹水總體屬本虛標實，虛實夾雜之證，但其中仍有虛實之偏重。研究[8]顯示，惡性腹水屬虛證者占74.07%，其中又以脾腎陽虛證最為多見。首都名中醫李佩文應用具有溫陽化瘀利水的消水膏治療惡性腹水[9], 臨床研究結果顯示有效率為56%。陳為斌等[10]應用真武湯加減聯合腹腔灌注化療治療脾腎陽虛型惡性腹水的療效好于單純腹腔灌注化療。本研究所用扶正固本利水方由濟生腎氣丸加減化裁而來，由附片、補骨脂、車前子、茯苓、炒白術、黃芪、雞血藤、干地黃、莪術及龍葵10味藥組成，全方具有溫補脾腎、行氣化瘀利水的功效，兼顧益氣養血，與脾腎陽虛型惡性腹水患者本虛標實之證相合。既往對扶正固本利水方的臨床研究[11]發現，扶正固本利水方能提高脾腎陽虛型惡性腹水的療效，改善患者的生活質量和中醫證候。大量研究[12-14]顯示，中醫藥抗腫瘤作用多與調節人體免疫功能有關，因此本研究從免疫角度探討扶正固本利水方對腹腔內免疫微環境的影響。

免疫功能失調是影響腫瘤在人體內發生和發展的重要因素。惡性腫瘤患者免疫功能異常表現為體內全T淋巴細胞(CD3+)、輔助性T淋巴細胞(CD4+)數量減少，抑制性T淋巴細胞(CD8+)數量增加，且這種趨勢在晚期惡性腫瘤患者中更加明顯[15]。Th1、Th2細胞是輔助性T淋巴細胞的重要亞群，Th1細胞通過分泌相關免疫因子發揮免疫殺傷的作用，其分泌的IFN-γ可抑制腫瘤細胞增殖，并促進其凋亡[16]。Th2細胞通過分泌相關免疫因子起到免疫調節的作用，其中IL-10通過直接或間接抑制T細胞的活化作用而促進腫瘤的生長[17]。本研究結果顯示，治療組治療惡性腹水的有效率高于對照組，提示扶正固本利水方可有效提高惡性腹水的療效。2組治療后不良反應發生率比較結果顯示，治療組骨髓抑制發生率低于對照組，可見扶正固本利水方通過調節Th1、Th2細胞表達發揮扶正抗癌的作用，與文獻[18]報道類似。治療前后2組外周血T細胞亞群比較結果發現，扶正固本利水方可提高體內CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，提示扶正固本利水方可改善患者細胞免疫功能。2組腹水免疫因子水平比較結果提示，扶正固本利水方可調節腹腔內免疫細胞因子水平，上調腹水IFN-γ(Th1)表達水平，下調腹水IL-10(Th2)表達水平，由此改善惡性腹水患者腹腔內免疫微環境。

綜上所述，扶正固本利水方可改善惡性腹水患者腹腔內免疫微環境，并提高惡性腹水療效，減輕腹腔灌注化療引起的骨髓抑制。