套扎法內鏡下黏膜切除術在直腸神經內分泌腫瘤中的應用

陳 功, 孫 超 , 柴海娜, 吳瑩瑩, 王 璐, 陳超伍, 湯 東, 劉 軍

(江蘇省蘇北人民醫院, 1.消化內鏡中心, 2.胃腸外科, 江蘇 揚州, 225000)

直腸神經內分泌腫瘤(NENs)非常少見，在結腸鏡檢查中的發現率僅為0.17%[1], 但在所有胃腸道NENs中占比為20%左右[2], 僅次于小腸NENs。流行病學研究[3]表明，直腸NENs的發病率顯著升高，可能與內鏡檢查技術的提升和內鏡篩查的普及有關。直腸NENs存在各種臨床表現，包括良性、無癥狀、播散和轉移等。一般情況下，直腸NENs稍隆起于黏膜表面，表面光滑，類似于增生性息肉，常見于直腸中段的前壁或側壁，距肛門4～8 cm[4], 可在結腸鏡檢查時偶然發現。根據目前歐洲神經內分泌腫瘤學會(ENETS)指南，小于10 mm且分化良好的腫瘤浸潤淋巴血管和肌層的風險較低，惡性可能極低，適合內鏡下的微創治療[5]。對于腫瘤直徑>10 mm患者，外科手術切除效果可能更好; 對于直徑>20 mm或有證據表明腫瘤超過黏膜下層的患者，首選外科手術治療[6]。

針對直腸NENs的內鏡下治療的報道較少，傳統的內鏡下黏膜切除術(EMR)一直是較小直徑直腸NENs的治療首選。然而，使用EMR實現組織學的完整切除并不容易，因為大多數直腸NENs并不局限于黏膜層，而是達到了黏膜下層[7-8]。研究[9-10]認為，內鏡下黏膜剝離術(ESD)對淺表胃腸道腫瘤的治療更有價值，因為其比傳統EMR的整體切除率更高，能夠提供完整且準確的病理診斷，并且較外科手術創傷更小。近年來, ESD被廣泛應用于直腸NENs的治療，且效果良好。對于較大的病變, ESD可以對黏膜下病變進行剝離，在病變完整切除率方面仍有優勢。國外研究[11]指出，對于直徑<10 mm的直腸NENs, 套扎法EMR(EMR-b)的完整切除率與ESD相當。與傳統EMR相比, EMR-b可以切除更深層的黏膜下層。本研究回顧性分析采用ESD和EMR-b治療的直腸NENs患者資料，對比組織學完整切除率、并發癥和操作時間，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年9月—2022年5月在蘇北人民醫院接受ESD或EMR-b治療的56例直腸NENs患者的資料。根據接受治療的不同，將患者分為EMR-b組26例和ESD組30例。EMR-b組男12例，女14例，平均年齡(49.04±11.71)歲，腫瘤平均直徑(7.12±2.76)mm; ESD組男18例，女12例，平均年齡(52.80±10.85)歲，腫瘤平均直徑(7.12±2.76)mm。2 組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。本研究已通過江蘇省蘇北人民醫院倫理委員會批準。納入經普通腸鏡及內鏡超聲檢查(EUS)診斷為NENs者，確定病變層次、大小，同時年齡18～70歲者。排除標準: ① 癥狀嚴重，不能耐受手術者; ② 影像學檢查提示有局部轉移者; ③ 病變直徑超過10 mm者; ④ 合并其他嚴重并發癥者; ⑤ 合并嚴重基礎病或系統性疾病者; ⑥ 正在使用阿司匹林等抗凝藥者; ⑦ 精神病患者及妊娠期、哺乳期婦女; ⑧ 淋巴結轉移或遠處轉移者。內鏡手術均由具有10年以上內窺鏡操作經驗的醫師負責。

1.2 器械

本研究主要使用Olympus GIF-H260、Olympus GIF-H290、GIF-H290主機, Olympus EndoEcho EUM 2000小探頭超聲機, INO2-22423230內鏡注射針, MTN-PFS-E-24/23圈套器, ERBE VIO300D高頻電切發生器, HXROCC-D-26-195-C金屬鈦夾。

1.3 操作方法

EMR-b操作方法: 內鏡插入直腸后仔細觀察腫瘤，通過注射針將溶液(0.9%生理鹽水混合靛胭脂)注射于黏膜下層，抬舉病變部位。插入帶有套扎裝置的內鏡，將病變部位吸入結扎器，隨后展開橡皮筋，結扎病變底部，使用ERBE VIO300D高頻電切發生器通電進行切除(見圖1)。

A: 直腸NENs內鏡下表現; B: 超聲內鏡提示病變起源于黏膜下層; C: 黏膜下注射后用橡皮筋結扎病變;D: 在橡皮筋下方切圈套下切除; E: 術后創面; F: 切除后標本。

ESD操作方法: 內鏡前端加裝透明帽，插入直腸后，尋找并仔細觀察病變部位，如上所述黏膜下注射后標記病變范圍，用Dual-knife切割病變部位，距離病灶2～3 mm避免累及切緣。所有操作均使用ERBE VIO300D高頻電切發生器通電切除。之后處理創面以預防術后出血(見圖2)。

A: 直腸NENs內鏡下表現; B: 超聲內鏡提示病變起源于黏膜下層; C: 標記病變范圍;D: 內鏡下剝離病變; E: 剝離后的創面; F: 剝離后標本固定。

1.4 標本觀察

由經驗豐富的病理醫生以2 mm為間隔的切片方式對標本進行仔細的組織病理學檢查。對標本進行蘇木精-伊紅(HE)染色及免疫組織化學檢查，判斷其病理組織學類型、累及深度、水平及垂直切緣和淋巴血管是否受累。整塊切除定義為切除的病變為完整的一塊。完整切除的定義: ① 整塊切除; ② 根據世界衛生組織分型，腫瘤為分化良好的內分泌腫瘤[12]; ③ 無水平、垂直切緣和淋巴血管累及[13]。遲發性出血定義為在患者接受ESD或EMR-b治療后1個月內出現便血癥狀，需要內鏡下止血或輸血。穿孔定義為直腸壁破損，可在內鏡手術過程中觀察到或在術后通過影像學檢查(如腹部CT)發現。為評估切除部位的局部復發情況，對所有患者進行定期內鏡復查。第1次復查時間為術后6個月內。此后，每年復查1次腸鏡。

1.5 統計學分析

2 結 果

患者平均年齡(51.05±11.31)歲。所有患者均無癥狀，無類癌綜合征的臨床表現，所有腫瘤均整塊切除。根據組織病理學結果，所有腫瘤均診斷為NENs(G1), 均局限于黏膜層或黏膜下層，無淋巴血管侵犯。未完全切除的患者拒絕接受進一步手術的建議，但接受定期隨訪復查。復查時未觀察到局部復發或遠處轉移。本研究未出現穿孔手術相關并發癥。然而ESD組中出現1例遲發性出血，應用鈦夾止血成功，未進行輸血或外科手術干預。2組住院時間和手術費用比較，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表1。EMR-b與ESD的完整切除率分別為92.31%、93.33%, 差異無統計學意義(P=1.000), EMR-b組手術時間短于ESD組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者基本情況及腫瘤基本特征

表2 2組內鏡治療效果比較

3 討 論

隨著消化內鏡篩查項目逐漸開展，大多數胃腸道NENs在早期即被發現。直腸NENs大多直徑較小, 66%的直腸NENs直徑在10 mm以下[14]。直腸NENs轉移的危險因素主要包括直徑超過10 mm, 有固有肌層侵犯，病理提示低分化以及淋巴血管累及。雖然直徑較小的NENs的轉移風險低，但仍有一些患者出現轉移，即使腫瘤直徑小于10 mm[15]。不過，內鏡下直徑<10 mm的直腸NENs，如果沒有異常的特征，且局限于黏膜下層，無淋巴血管累及的話，是很少發生轉移的，非常適合于內鏡下局部切除[4]。因為完整切除的標本包含大量的黏膜下層組織，可準確顯示有無淋巴血管累及，從而判斷是否需要追加外科手術。對于非完整切除的腫瘤而言，再次內鏡下切除殘余腫瘤組織比較困難，因為創面纖維化容易導致黏膜下注射后抬舉不佳。因此，完整切除在直腸NENs的治療中非常重要。

傳統EMR治療NENs的步驟比較簡單，然而其組織學完整切除率較低(14%～62%)[16], 有時還需要追加外科手術。為了克服傳統EMR的不足, EMR-b被認為是一種治療直腸NENs的有效方法[17]。內鏡前端加帽后，腫瘤內鏡下視野清晰，內鏡吸引使腫瘤組織充分抬舉。這種辦法可以得到完全無損傷的類圓形組織標本。相比于傳統EMR, EMR-b的切緣更深。

本研究中, EMR-b與ESD在組織完整切除率方面相差不大, EMR-b和ESD治療較小的NENs效果相當。ESD切緣陽性可能與內鏡剝離后期使用圈套切除而非全程剝離有關。所有非完整切除的患者都是內鏡下整塊切除，但水平或垂直切緣累及與否難以確定，可能與術中劃開黏膜層或剝離黏膜下層時的電切電凝有關。因為對切緣進行了電凝，干擾了切緣病理的檢驗。本研究中所有腫瘤均無異常的臨床病理特征，所有非完整切除的患者均進行了仔細的隨訪，最近1次門診隨訪未發現復發或轉移。

近年來, ESD技術逐漸成為首選的治療方法。雖然在整塊切除和組織完整切除率方面ESD優于傳統EMR，但其在治療直腸NENs時未被廣泛采用。ESD技術仍有相當高的穿孔風險。盡管大部分復雜病例均可以通過內鏡操作完成，但報道的結直腸穿孔率遠高于胃部患者。因此, ESD治療結直腸腫瘤的安全性仍未被廣泛認可。特別是當內鏡醫師處于結直腸ESD的學習階段時，并發癥的發生率相當高[9-10]。本研究中未見穿孔病例，但1例出現術后遲發性出血，通過內鏡下鈦夾夾閉成功止血。相比于傳統EMR, ESD的手術時間普遍更長，因此需要更長時間的學習與訓練。

因套扎裝置本身的限制，直腸NENs內鏡套扎治療一般適用于直徑小于10 mm的腫瘤, EMR-b對于直徑小于10 mm的腫瘤也是有效的。本研究證實, EMR-b組與ESD組的組織完整切除率差異無統計學意義(P>0.05)。ESD需要高水平的專業知識和經驗，并且操作時間和住院時間更長，費用更高，而EMR-b技術簡單，花費少，創傷小，時間短，安全性高。盡管ESD技術發展迅速，并被廣泛接受，已經成為非常普遍的治療手段，但相關人員在ESD相關專業知識和經驗方面存在差異，因此大多數采用EMR-b對直腸NENs患者進行治療。在選擇治療方法時，也應該考慮手術費用、操作時間、專業知識以及操作經驗等因素對患者的影響。

本研究有以下3個方面的局限性。首先，本研究非隨機前瞻性對照研究，手術方式選擇受內鏡醫師偏好的影響；其次，手術由多名內鏡醫師操作，其專業知識雖存在差異，但其經驗豐富，均有1 500例以上結直腸EMR手術操作經驗，因此，手術醫師的內鏡技能差異可以忽略不計；最后，本研究為單中心研究，選擇的患者例數較少。直腸NENs, 特別是具有息肉樣形態、局限于黏膜下層的腫瘤采用內鏡下切除即可, EMR-b對于直徑<10 mm、EUS或CT顯示無淋巴結轉移且病理結果顯示不超過黏膜下層的腫瘤可能是更好的選擇。