TP與AP方案在三陰性乳腺癌新輔助化療中的療效及預(yù)后分析＊

張恒樂 任悅 張曉宇

作為我國女性首位高發(fā)腫瘤，乳腺癌已損害到女性身體健康[1]。然而，部分患者被確診為三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），其是一類HER-2、PR、ER均陰性的乳腺癌亞型，TNBC占乳腺癌的10%～20%[2]。因其生物特性，臨床尚無固定輔助治療手段，經(jīng)典的蒽環(huán)類序貫紫杉類方案治療TNBC往往效果不錯，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率可達25%～40%[3-4]。大量研究表明，紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）方案可以有效阻止癌癥進展，pCR患者預(yù)后較好。然而，宋天豹等[5]發(fā)現(xiàn)，TNBC患者5年無病生存（disease free survival，DFS）率與總生存（overall survival，OS）率均低于非TNBC者，死亡率較高和預(yù)后差。管曉翔等[2]研究發(fā)現(xiàn)，輔助化療TNBC往往可以獲得較好的療效，含鉑方案作為近年來治療TNBC次數(shù)最多且效果較好的方案之一。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會發(fā)現(xiàn)，在NAC用于TNBC治療早期加入卡鉑后效果顯著，4年無進展存活（progression free survival，PFS）率為78.2%，患者行紫杉醇聯(lián)合卡鉑（PCb）方案與單純紫杉醇方案化療后4年P(guān)FS分別為79.3%和68.5%。本文旨在對比TNBC患者行紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）與紫杉醇聯(lián)合多柔比星（AP）方案后的臨床療效及分析pCR與患者預(yù)后的關(guān)系，希望對臨床TNBC的治療提供借鑒，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1-8月就診于滄州市中心醫(yī)院的46例TNBC患者，納入標準：（1）滿足TNBC的診斷條件，經(jīng)空心針穿刺病理活檢已確診；（2）單發(fā)腫瘤且瘤體直徑＜5 cm；（3）未行乳房切除；（4）對常規(guī)化療劑量耐受且不過敏；（5）全部患者知曉治療方案并簽署同意書。排除標準：（1）已遠處轉(zhuǎn)移；（2）治療抗拒；（3）心肝腎及血常規(guī)等檢查嚴重異常。根據(jù)治療差異分為含鉑組（26例）與非含鉑組（20例），兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本項研究得到本院倫理委員會認可。

表1 兩組一般資料對比

1.2 方法

含鉑組：第1天，先靜滴3 h紫杉醇注射液（廣東星昊藥業(yè)有限公司，國藥準字H20178012，規(guī)格：5 ml∶30 mg）175 mg/m2；間隔 1 h 后靜滴充分水化后注射用順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字 H37021358，規(guī)格：10 mg）75 mg/m2。非含鉑組：第1天，靜滴3 h紫杉醇注射液175 mg/m2；靜滴鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20163178，規(guī)格：5 ml∶10 mg）60 mg/m2。常規(guī)化療前 6、12 h 予以對癥治療預(yù)處理。兩組均持續(xù)化療4個周期，21 d/周期，化療過程中視情況需要予以止吐、升白細胞等對癥治療。NAC化療結(jié)束1周后，全部患者經(jīng)全身檢查及化驗結(jié)果無異常后均行改良根治術(shù)，術(shù)后繼續(xù)輔助化療2～4個周期。手術(shù)原則：切緣周圍2 cm及原發(fā)灶冰凍快速檢測為陰性。手術(shù)方法：在全麻氣管插管狀態(tài)下，患者仰臥于手術(shù)臺，消毒3遍后行保留胸大、小肌的改良根治術(shù)，并清掃瘤灶淋巴結(jié)，術(shù)野充分游離干凈；常規(guī)采取前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，若陽性，則切除腋窩淋巴結(jié)；遵循無瘤原則，手術(shù)結(jié)束后，留置引流管。患者送往麻醉科恢復(fù)室留觀，待情況穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入病房。患者出院后隨訪至2021年8月，隨訪原則：第1年，3個月/次；第2年及以后，6個月/次。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組的療效及預(yù)后指標：包括手術(shù)時長、出血量、3年無病生存時間、總生存時間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、病理完全緩解率、3年無病生存率、3年總生存率。其中無病生存時間是指從手術(shù)當(dāng)天至復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或末次隨訪的日期；總生存時間指從乳腺癌確診當(dāng)天至任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪日期。無病生存率=無病生存/總例數(shù)×100%，總生存率=總存活/總例數(shù)×100%。病理完全緩解（pCR）定義指瘤體組織周圍及相應(yīng)區(qū)域淋巴結(jié)全部消失，或僅原位癌殘留；病理完全緩解率=病理完全緩解/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組實體瘤療效：參照實體瘤療效評價標準1.1版，NAC后瘤體療效分為：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病進展（disease progression，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）[6]，客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

選擇SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；二元Logistic回歸方法分析pCR與3年DFS率和OS率的關(guān)系；采用K-M生存分析，Log Rank檢驗比較組間生存率的差異，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

含鉑組的手術(shù)時長短于非含鉑組，出血量少于非含鉑組，含鉑組的并發(fā)癥發(fā)生率少于非含鉑組，含鉑組的病理完全緩解率、ORR高于非含鉑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2、表3。

表2 兩組療效對比

表3 實體瘤療效對比[例（%）]

2.2 生存分析、pCR與預(yù)后的相關(guān)性分析

NAC后，完全緩解（CR）17例，部分緩解（PR）10例，疾病穩(wěn)定（SD）14例，疾病進展（PD）5例，所有患者的pCR率、3年DFS率和OS率分別是30.4%、41.3%和56.5%。pCR患者的3年DFS率、OS率分別是64.3%、78.6%，高于非pCR患者的31.3%、46.9%（P＜0.05）；單因素χ2分析發(fā)現(xiàn)，pCR與患者3年DFS率與OS率均有關(guān)（P＜0.05），見表4。二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，pCR是3年DFS率的獨立影響因素（β=1.376，SE=0.676，OR=3.960，95%CI：1.053，14.800，P=0.042），而不是3年OS率的獨立影響因素（β=1.424，SE=0.741，OR=3.691，95%CI=0.972，17.770，P=0.055）。46例患者中發(fā)生死亡 20例（pCR 3例，非pCR 17例），無病生存19例。全部患者無病生存時間11～36個月，中位無病生存時間為28.50個月，其中含鉑組為（31.15±6.40）個月，非含鉑組為（23.00±8.35）個月；含鉑組的3年DFS率為61.5%，非含鉑組為15.0%，見圖1。全部患者總生存時間16～44個月，中位總生存時間為36.00個月；其中含鉑組總生存時間為（36.73±3.65）個月，非含鉑組總生存時間為（29.60±8.95）個月；含鉑組的3年OS率為76.9%，非含鉑組的3年OS率為30.0%，見圖2。

圖1 兩組3年無病生存曲線

圖2 兩組總生存曲線

表4 pCR與預(yù)后的單因素分析[例（%）]

3 討論

目前，乳腺癌發(fā)病率逐漸增加，部分患者卻不幸診斷為TNBC。TNBC因其本身的生物特性，對內(nèi)分泌及放療等局部治療手段不敏感，患者預(yù)后往往較差。然而，乳腺癌對NAC較敏感，其可以消滅微轉(zhuǎn)移灶，檢測癌細胞對藥物的反應(yīng)，大大降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率[7-8]。根據(jù)2021年ESMO的發(fā)現(xiàn)，在NAC早期TNBC中加入卡鉑藥物，表明含鉑聯(lián)合方案對TNBC療效確切。

本研究發(fā)現(xiàn)，含鉑組的手術(shù)時長短于非含鉑組，出血量少于非含鉑組（P＜0.05），含鉑組3年無病生存時間與總生存時間均長于非含鉑組（P＜0.05），表明TP方案可以提高TNBC的近期療效及改善預(yù)后，TNBC對含鉑類聯(lián)合方案較敏感，療效確切。李莉等[9]發(fā)現(xiàn)，TNBC尚無確切的固定輔助治療方案，含鉑方案療效稍好于非含鉑方案；對于三藥聯(lián)合含鉑方案，予以對癥治療后該方法也是安全可行的。研究表明，在紫杉烷、蒽環(huán)類藥物聯(lián)合靶向新輔助治療方案中加入卡鉑可明顯提升pCR率，該方案似乎可增加TNBC患者的緩解率[10]。研究發(fā)現(xiàn)，相比非TNBC患者，TNBC患者pCR率顯著較高（P=0.034），但患者3年P(guān)FS率與3年OS率降低（P＜0.000 1）[11]。研究發(fā)現(xiàn)，pCR 患者的 DFS率和OS率比非pCR患者更高；在NAC中加入卡鉑可顯著改善TNBC患者亞組DFS率和OS率[12]。馬文玥等[13]發(fā)現(xiàn)局部晚期TNBC對PCb方案較敏感，客觀緩解率較高，該方案耐受性好，可作為優(yōu)選治療方案。鑒于此，筆者認為，一線臨床醫(yī)生可通過提高pCR來改善TNBC預(yù)后，而pCR的提高可以選擇有效、足療程且低毒的鉑類聯(lián)合化療。此外，本研究所有患者均接受至少6個周期的化療，治療過程中均予以對癥治療且可耐受，這也就表明TP方案對TNBC患者是有效且安全的。同樣，潘炳坤等[14]發(fā)現(xiàn)，NAC聯(lián)合改良根治術(shù)明顯縮短手術(shù)時間、減少出血量和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，近期療效好，與本研究相符。

本文單因素分析發(fā)現(xiàn)，pCR與患者3年DFS率和OS率有關(guān)；pCR患者3年DFS率和OS率均優(yōu)于非pCR者（P＜0.05）；二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，pCR是3年DFS率的獨立影響因素（P=0.042），而不是3年OS率的獨立影響因素（P=0.055）。分析其原因為：（1）本研究患者例數(shù)較少、隨訪時間較短且數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在偏倚；（2）NAC后非pCR患者較多。基于國內(nèi)外多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，臨床推薦4～6個周期的NAC，患者pCR率較高且生存狀況更佳。鑒于此，筆者認為可以把pCR作為患者預(yù)后的獨立影響因素。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，pCR與患者預(yù)后的相關(guān)性較強。Cortazar等[15]發(fā)現(xiàn)，pCR與患者預(yù)后之間的相關(guān)性在TNBC患者中最強，pCR患者的生存率提高。研究發(fā)現(xiàn)，NAC后pCR率為11.7%，pCR患者5年內(nèi)DFS率（P=0.030）與OS率（P=0.042）均優(yōu)于非pCR患者，pCR更常見于HER-2陽性與TNBC亞型乳腺癌，pCR患者的生存率顯著提高[16]。邊志杰等[17]在對113例NAC后TNBC患者回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，pCR率是40.71%，pCR患者的5年預(yù)后優(yōu)于非pCR患者。

本研究是一個單中心、小樣本回顧性研究，結(jié)果難免發(fā)生偏倚。根據(jù)2021年ESMO年會的發(fā)現(xiàn)，提醒臨床醫(yī)生仍需收集大量臨床資料開展隨機對照的前瞻性PCb方案研究，為未來乳腺癌治療提供寶貴借鑒。

綜上所述，三陰性乳腺癌對含鉑類聯(lián)合化療方案較敏感，患者近期療效及預(yù)后較好；pCR患者的預(yù)后較好，pCR是患者預(yù)后的獨立影響因素。TNBC治療應(yīng)努力提高pCR，選擇合適、足療程的化療方案，注重個體化治療，切忌化療周期較長而耽誤手術(shù)最佳時機。