低強(qiáng)度華法林抗凝對(duì)老年非瓣膜性房顫患者腎功能、血栓栓塞及出血發(fā)生率的影響

翁夕洋

房顫屬于一種持續(xù)性心律失常，通常發(fā)生于老年人群。隨著病情逐漸惡化，會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)或其他主要器官栓塞，威脅患者生命健康。目前，臨床治療房顫常采取抗凝療法[1]。老年非瓣膜性房顫患者為特殊群體，有血栓形成和出血的高風(fēng)險(xiǎn)，易發(fā)生血栓栓塞。研究指出，房顫會(huì)使缺血性腦血管病發(fā)生率提高5倍[2]。華法林為一種經(jīng)典的房顫抗凝藥物，可緩解上腹部不適，降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[3]。但目前我國(guó)關(guān)于華法林抗栓治療的劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于低強(qiáng)度華法林抗凝是否能降低出血率，達(dá)到滿意的抗凝效果，臨床上仍存在爭(zhēng)議。因此，為研究不同強(qiáng)度華法林抗凝對(duì)老年非瓣膜性房顫患者腎功能、血栓栓塞發(fā)生率及出血率產(chǎn)生的影響，本次研究選取福建省立醫(yī)院2017年7月-2019年7月收治的66例老年非瓣膜性房顫患者，分別給予低強(qiáng)度、標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林抗凝治療，探討其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析福建省立醫(yī)院2017年7月-2019年7月收治的66例老年非瓣膜性房顫患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足文獻(xiàn)[4]中非瓣膜性心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）75歲≤年齡≤87歲；（3）房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分（CHA2DS2-VASc缺血評(píng)分）：男性≥2分，女性≥3分；或出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（HAS-BLED出血評(píng)分）低于3分；（4）肌酐清除率（Ccr）超過(guò)15 ml/（min·1.73 m2）；（5）有房顫病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有明顯活動(dòng)性出血；（2）凝血異常；（3）有不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征；（4）合并其他抗凝指征，如6個(gè)月內(nèi)肺栓塞或深靜脈血栓、人工瓣膜置換術(shù)后；（5）對(duì)研究藥物過(guò)敏；（6）精神意識(shí)障礙。根據(jù)華法林抗凝治療強(qiáng)度將其分為兩組，以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）為依據(jù)，劃分為低強(qiáng)度組（1.6≤INR≤2.0）、標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組（2.1≤INR≤3.0）[5]，每組33例。兩組性別、年齡及病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。均簽署知情同意書(shū)，本次研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

低強(qiáng)度組：口服華法林鈉片（生產(chǎn)廠家：芬蘭奧立安大藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20171095，規(guī)格：3 mg）2.0 mg/d，連續(xù)服用 4 d，第 5 天根據(jù) INR適當(dāng)調(diào)整服用劑量，將INR控制到1.6～2.0。

標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組：口服華法林鈉片5.0 mg/d，根據(jù)INR適當(dāng)調(diào)整服用劑量，將INR控制到2.1～3.0。

兩組待INR達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后，每周測(cè)定1次；如連續(xù)兩周測(cè)定結(jié)果均在標(biāo)準(zhǔn)范圍，則改為每個(gè)月測(cè)定1次，連續(xù)測(cè)定半年，半年后改為每隔2～3個(gè)月測(cè)定1次。所有患者均隨訪2年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）腎功能：于治療前和治療后6、12、24個(gè)月，對(duì)患者的血肌酐（serum creatinine，Scr）水平進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算肌酐清除率（Ccr）。Ccr[ml/（min·1.73 m2）]計(jì)算公式為：Ccr=（140-年齡）×體重（kg）/72×Scr（mg/dl）[6]，1 mg/dl=88.4 μmol/L。（2）血栓栓塞與出血發(fā)生率：其中，血栓栓塞事件主要包括外周血管血栓栓塞、缺血性腦血管病等；出血事件主要包括尿血、皮下出血、顱內(nèi)出血、咯血及嘔血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 23.0進(jìn)行分析，年齡、病程等計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，性別、血栓栓塞及出血發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎功能情況比較

治療前，兩組的Scr、Ccr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6、12、24個(gè)月，兩組的Scr均逐漸降低，Ccr均逐漸提高，且低強(qiáng)度組優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組Scr比較[μmol/L，（±s）]

表2 兩組Scr比較[μmol/L，（±s）]

組別 治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月 治療后24個(gè)月低強(qiáng)度組（n=33） 158.01±8.89 125.36±6.25 110.25±5.94 70.24±3.22標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組（n=33） 158.12±8.65 129.42±6.68 114.34±6.37 72.25±3.35 t值 0.051 2.550 2.698 2.485 P值 0.960 0.013 0.009 0.016

表3 兩組Ccr比較[ml/（min·1.73 m2），（±s）]

表3 兩組Ccr比較[ml/（min·1.73 m2），（±s）]

組別 治療前 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月 治療后24個(gè)月低強(qiáng)度組（n=33） 52.15±2.46 58.98±3.18 60.74±2.29 63.99±2.28標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組（n=33） 52.84±2.08 61.19±3.19 62.18±2.85 65.24±2.35 t值 1.230 2.819 2.263 2.193 P值 0.223 0.006 0.027 0.032

2.2 兩組血栓栓塞、出血事件發(fā)生率比較

兩組的血栓栓塞發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但低強(qiáng)度組的出血率低于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組血栓栓塞、出血事件發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)年齡在80歲以上的老年群體的非瓣膜性心房顫動(dòng)發(fā)病率達(dá)到9%，約為普通人群患病率的10倍。非瓣膜性心房顫動(dòng)是缺血性卒中的重要因素，與無(wú)房顫患者相比，其導(dǎo)致卒中的風(fēng)險(xiǎn)為其5倍。如不及時(shí)治療，易導(dǎo)致死亡和殘疾，且隨著年齡的增加，風(fēng)險(xiǎn)性也越來(lái)越大[7]。既往臨床治療非瓣膜性房顫患者常采用阿司匹林，阿司匹林具有抑制血小板聚集的作用，早期低劑量使用可預(yù)防腦栓塞，但隨著用藥周期的增加，后續(xù)想要達(dá)到良好的治療腦栓塞的效果，需要加大阿司匹林使用劑量，然而大劑量服用阿司匹林會(huì)提高不良反應(yīng)率。因此，尋找一種積極、有效的療法至關(guān)重要。大多數(shù)學(xué)者建議，應(yīng)對(duì)所有房顫患者采取抗凝療法，其為唯一能提高房顫患者預(yù)后質(zhì)量、降低缺血性腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的治療措施[8]。華法林、達(dá)比加群為臨床常用的口服抗凝藥物，且近年來(lái)新型口服抗凝藥物也在逐漸增多。相對(duì)于其他新型口服抗凝藥物，華法林安全性更高，且價(jià)格低，對(duì)于預(yù)防栓塞、降低缺血性腦血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡率具有積極作用，易被廣大患者所接受。但目前臨床上對(duì)老年非瓣膜性房顫患者用華法林抗凝治療的安全性、對(duì)腎功能產(chǎn)生影響的研究報(bào)道較少，故本文重點(diǎn)探討不同強(qiáng)度華法林在老年非瓣膜性房顫患者中的應(yīng)用價(jià)值。

華法林是一種雙香豆素類抗凝藥物，由消旋異構(gòu)體R、S型異構(gòu)體形成，能與羧化酶結(jié)合，和維生素K之間存在高度競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，能有效抑制谷氨酸羥基化，因此，高度依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ往往停在前體階段，不易被激活，具有較強(qiáng)的抗凝作用，能明顯抑制血栓形成和脫落，而抗凝蛋白調(diào)節(jié)劑C和S不能充分發(fā)揮出羧化作用，故能達(dá)到抗凝作用[9]。另外，華法林生物利用度高，可通過(guò)腸道快速吸收；而且，華法林的劑量-反應(yīng)關(guān)系受遺傳和環(huán)境的影響，可有效預(yù)防栓塞[10]。臨床應(yīng)用華法林治療時(shí)，其安全性和有效性可通過(guò)INR進(jìn)行評(píng)估[11]。因此，需要密切監(jiān)測(cè)INR值，以便為華法林調(diào)整劑量提供重要參考依據(jù)。通常情況下，華法林抗凝強(qiáng)度不同，發(fā)揮出的效果也不盡相同。吳立昊等[12]研究指出，對(duì)老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)患者分別采取低強(qiáng)度與中強(qiáng)度抗凝治療，結(jié)果顯示低強(qiáng)度組出血事件發(fā)生率與不良反應(yīng)率均低于中強(qiáng)度組，安全性更高，故建議將華法林抗凝治療中INR范圍控制在1.6～2.0。

目前臨床治療房顫依然首選抗栓治療方案，將CHA2DS2-VASc缺血評(píng)分和HAS-BLED出血評(píng)分作為依據(jù)判定患者病情嚴(yán)重程度，如為低危患者，則采取抗血小板聚集療法；如為中、高危患者，則采取抗凝療法。有學(xué)者提出，應(yīng)對(duì)所有房顫患者實(shí)施抗凝治療[13]。對(duì)于老年人特殊群體，男性CHA2DS2-VASc缺血評(píng)分在2分以上，女性在3分以上，則采取抗凝治療。加之老年患者自身合并較多基礎(chǔ)病，需要服用多種藥物，且肝腎功能隨年齡明顯下降，老年房顫患者更易發(fā)生栓塞和出血。

文中對(duì)比結(jié)果顯示，治療前，兩組的Scr、Ccr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6、12、24個(gè)月，兩組的Scr均低于治療前，Ccr均高于治療前，且低強(qiáng)度組優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組（P＜0.05）；說(shuō)明華法林對(duì)于改善腎功能具有積極作用。與孟慶生等[14]結(jié)果高度一致，其研究結(jié)果顯示，低抗凝強(qiáng)度華法林治療高齡非瓣膜性女性房顫患者可降低患者的血肌酐水平。另外，由本組研究數(shù)據(jù)可知，低強(qiáng)度組與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組的血栓栓塞事件發(fā)生率分別為6.06%與9.09%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；低強(qiáng)度組的出血率為6.06%，低于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組的36.36%（P＜0.05）。其結(jié)果與葉貞發(fā)等[15]結(jié)果高度一致。多研究證實(shí)對(duì)老年非瓣膜性房顫患者應(yīng)用華法林可解除腎微血栓。但本研究屬于初步研究，樣本量少、觀察時(shí)間短，仍需臨床展開(kāi)大病例、長(zhǎng)時(shí)間療效觀察，以此確定低強(qiáng)度華法林抗凝對(duì)腎功能、出血率產(chǎn)生的影響。

綜上所述，予以老年非瓣膜性房顫患者不同抗凝強(qiáng)度的華法林均能改善腎功能，但低強(qiáng)度抗凝可降低血栓栓塞事件發(fā)生率與出血發(fā)生率，安全性更高，可將其作為首選方案。但該研究屬于初步研究，樣本量少、觀察時(shí)間短，仍需臨床展開(kāi)大病例、長(zhǎng)時(shí)間療效觀察，以此確定低強(qiáng)度華法林是否可作為老年非瓣膜性房顫患者的首選治療方案。