重度子癇前期患者血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝發生的相關性

周紅麗 嚴春華 劉林娜

胎盤早剝是重度子癇前期（severe preeclampsia，SPE）常見的并發癥，也是孕婦和胎兒圍生期病死的主要原因之一。隨著醫學技術的不斷發展，胎盤早剝孕婦及胎兒病死率已逐漸下降，但由于胎盤早剝發病機制不清，臨床對于胎盤早剝仍處于對癥治療狀態，預防工作難度較大[1]。因此，探討SPE患者胎盤早剝發生的相關機制，對控制胎盤早剝的發生、發展，保障孕婦及胎兒健康至關重要。可溶性細胞間黏附分子 -1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）常以溶解或循環形式存在于人體血清中，主要表達于內皮細胞和免疫細胞，在機體免疫調節、炎癥發展中發揮重要作用。有研究發現，sICAM-1在胎盤早剝孕婦血清中表達水平過高，對胎盤早剝的預測有一定價值[2]。基質金屬蛋白酶 -9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）可降解細胞外基質成分，參與炎癥反應、創傷修復、胎盤發育等多項病理及生理過程。相關研究指出，MMP-9表達異常與胎盤形成障礙、螺旋動脈重塑不良密切相關，而子宮螺旋小動脈痙攣或硬化正是胎盤早剝形成的重要原因之一[3]。由此，猜想血清sICAM-1、MMP-9可能與SPE患者胎盤早剝的發生存在一定聯系。鑒于此，本研究采用酶聯免疫吸附法檢測血清sICAM-1、MMP-9在SPE患者中的表達情況，分析血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝發生的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廈門大學附屬第一醫院2018年10月-2021年10月治療的SPE患者作為觀察對象。納入標準：（1）SPE符合文獻[4]中相關診斷標準，①妊娠20周后舒張壓≥110 mmHg或收縮壓≥160 mmHg；②伴有中樞系統異常指征，如持續性頭痛、視覺障礙等；③上腹部疼痛、肝包膜下血腫；④肝酶異常；⑤尿蛋白 ＞2.0 g/24 h、少尿或血肌酐 ＞106 μmol/L；⑥低蛋白血癥伴腹水、胸腔積液或心包積液；⑦血液系統異常；⑧肺水腫；⑨胎兒生長受限；⑩心功能衰竭；患者出現上述任一表現即為SPE。（2）認知狀況良好，可配合本研究方案的順利實施。（3）自然受孕，單胎妊娠。排除標準：（1）合并其他妊娠期并發癥，如妊娠期糖尿病、妊娠期急性脂肪肝等；（2）有既往胎盤早剝史；（3）合并免疫系統疾病；（4）合并惡性腫瘤；（5）胎兒畸形；（6）合并精神功能異常。根據納入、排除標準共納入112例SPE患者，初次妊娠85例，再次妊娠27例；年齡23～35歲，平均（28.64±3.42）歲；確診SPE時孕周26～37周，平均（30.54±3.22）周。本研究已經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 胎盤早剝判定方法與分組 所有患者均隨訪至分娩，參照文獻[5]《婦產科學》第9版評估112例SPE患者胎盤早剝發生情況，胎盤早剝包括輕型胎盤早剝和重型胎盤早剝。（1）輕型胎盤早剝：患者出現陰道流血、腹痛等典型癥狀；腹部檢查可見子宮大小與妊娠周數相符，子宮較軟，胎盤早剝處有輕微壓痛；胎位清楚，胎心率正常；產后檢查可見胎盤母體面上有血凝塊。（2）重型胎盤早剝：患者出現持續性腹痛、腰酸、腰痛等癥狀，積血越多則疼痛癥狀越明顯；腹部檢查子宮呈板狀，胎盤附著處壓痛明顯，若胎盤附著于子宮后壁，則壓痛不明顯；子宮與妊娠周數不相符；若血腫擴大，則宮底壓痛更為明顯；胎位觸診不清。（3）超聲檢查：輕型胎盤早剝子宮壁胎盤間有液性暗區，界限不清；重型胎盤早剝者除胎盤與宮壁間出現液性暗區外，還可見到暗區出現光點反射，胎盤絨毛板向羊膜腔凸出。根據胎盤早剝發生情況將112例SPE患者納入胎盤早剝組和非胎盤早剝組。

1.2.2 血清sICAM-1、MMP-9水平測定方法 所有患者均于入組時空腹狀態下抽取靜脈血4 ml，離心（離心速率 2 500 r/min，離心半徑 15 cm）20 min，取血清；采用酶聯免疫吸附法檢測血清sICAM-1、MMP-9水平，試劑盒均由奇一生物科技有限公司提供，所有操作均嚴格按照說明書進行。

1.2.3 基線資料采集 詢問所有SPE患者一般資料，包括孕婦類型（初次妊娠、再次妊娠）、年齡、孕前體重指數、確診SPE時孕周。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析，全部計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用點二列相關分析法、Logistic回歸分析檢驗SPE患者血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝發生的關系；檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胎盤早剝發生情況

112例SPE患者中，發生胎盤早剝20例，占比為 17.86%（20/112）。

2.2 兩組基線資料與血清指標比較

胎盤早剝組血清sICAM-1水平高于非胎盤早剝組，血清MMP-9水平低于非胎盤早剝組（P＜0.05）；兩組孕婦類型、年齡、孕前體重指數、確診SPE時孕周比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料與血清指標比較

2.3 SPE患者血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝的相關性

經點二列相關性分析，結果顯示，SPE患者血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝發生均相關（P＜0.05），見表 2。

表2 SPE患者血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝發生的相關性分析

2.4 SPE患者血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝發生的Logistic回歸分析

將SPE患者胎盤早剝發生情況作為應變量，胎盤早剝賦值為1，非胎盤早剝賦值為0，將血清sICAM-1、MMP-9作為自變量（為連續變量），進行Logistic回歸分析檢驗，結果顯示，SPE患者血清sICAM-1、MMP-9均為胎盤早剝發生的影響因素（P＜0.05），見表 3。

表3 SPE患者血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝發生的Logistic回歸分析

3 討論

重度子癇前期階段，胎盤滋養層細胞侵入子宮小動脈，導致小動脈痙攣或硬化，進而減少胎盤血流量，誘發胎盤缺氧、缺血，若未及時處理，胎盤和子宮間可進一步形成血凝塊，促使胎盤與子宮壁分離，誘發胎盤早剝[6]。胎盤早剝的發生不僅影響胎兒正常生長發育，造成胎兒窒息、病死，還可誘發孕婦大出血、休克，危及孕婦及胎兒生命安全[7]。因此，尋找胎盤早剝發生的相關機制，對改善母嬰結局具有重要作用。

血清sICAM-1是內皮細胞黏附分子中的一員，其水平變化與血管內皮損傷、炎癥反應有一定關系。血清MMP-9是人體重要的蛋白酶之一，在胎盤發育過程中起著十分重要的作用。萬俐等[8]研究結果指出，血清MMP-9、sICAM-1等細胞因子水平與早產、胎盤早剝及宮腔感染的發生有一定關系。但上述指標在SPE患者中變化情況尚未說明。因此，本研究重點分析sICAM-1、MMP-9水平在SPE患者體內的變化規律，進一步闡明血清sICAM-1、MMP-9與SPE患者胎盤早剝發生的關系，為臨床提早預防胎盤早剝提供方向。

本研究通過比較胎盤早剝組與非胎盤早剝組患者基線資料及血清指標，發現胎盤早剝組血清sICAM-1水平高于非胎盤早剝組，血清MMP-9水平低于非胎盤早剝組（P＜0.05）。初步推測血清sICAM-1、MMP-9水平可能與SPE患者胎盤早剝發生有關，且進一步經相關性及Logistic回歸分析顯示，SPE患者血清sICAM-1、MMP-9水平與胎盤早剝發生密切相關。分析其原因：血清sICAM-1主要存在于胎盤毛細血管、胎膜、蛻膜等部位，其水平升高可影響胎盤及胎膜細胞的結構及穩定性，造成胎盤血流量減少，影響胎兒與母體進行物質交換，導致胎盤不穩定性增強，進而誘發胎盤早剝；同時，血清sICAM-1水平升高還可趨化炎癥細胞聚集于血管損傷部位，產生一系列細胞毒性作用，破壞胎膜結構，誘發患者胎盤早剝及早產。此外，血清sICAM-1水平升高時能夠進入血液及羊水，促使中性粒細胞與巨噬細胞黏附、聚集于胎盤黏膜，并釋放大量氧自由基，激活補體系統，破壞胎膜結構，增加胎盤早剝的發生風險[9]。劉明娟等[10]研究結果表明，血清sICAM-1水平升高是形成組織炎癥的關鍵因素，且血清sICAM-1水平與胎盤早剝發生率呈正相關。本研究結果與上述結論大致相同。因此，SPE患者血清sICAM-1水平與胎盤早剝的發生有關。

血清MMP-9水平降低可影響血管重鑄和胎盤著床，導致胎盤血液、氧氣供應不足；且胎盤處于缺血、缺氧狀態下，可誘發局部氧化應激反應，引起絨毛間隙白細胞活化和脂質過氧化，致使血管內皮損傷，導致患者病情惡化，增加患者胎盤早剝發生的可能性。血清MMP-9具有降解細胞基底膜和細胞外基質的作用；正常妊娠時，血清MMP-9的分泌有助于分解細胞基底膜，促進胎盤形成及發育；但當血清MMP-9水平降低時，細胞基底膜、細胞外基質難以被充分降解，進而導致滋養層細胞對子宮內膜的侵襲能力降低，影響胚胎在子宮內膜的定植，誘發胎盤早剝[11]。這與蔣晶[12]研究報道的MMP-9水平降低，孕婦發生胎盤早剝風險增加的結論相一致。因此，SPE患者血清MMP-9水平與胎盤早剝的發生密切相關。

綜上所述，發生胎盤早剝的SPE患者血清sICAM-1水平高、MMP-9水平低；血清sICAM-1、MMP-9水平與SPE患者胎盤早剝的發生密切相關，臨床可通過監測SPE患者血清sICAM-1、MMP-9水平變化，及時調整治療方案，以降低患者胎盤早剝發生風險。