兒童重癥監(jiān)護(hù)室血漿置換治療單中心回顧性研究

曹建設(shè) 賀杰 張新萍 周雄 肖政輝

（湖南省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖南長沙 410007）

血漿置換治療（therapeutic plasma exchange，TPE）是一種廣泛應(yīng)用于肝病、血液病、神經(jīng)疾病、免疫介導(dǎo)疾病等多種疾病的體外血液凈化技術(shù)。TPE通過去除循環(huán)中某些致病物質(zhì)如致病性自身抗體、免疫復(fù)合物和細(xì)胞因子等，同時通過置換液如血漿、白蛋白等補(bǔ)充機(jī)體所需物質(zhì)，從而幫助人體恢復(fù)體內(nèi)平衡。當(dāng)要去除的物質(zhì)分子量大于15 000 Da，半衰期較長時，TPE 優(yōu)勢更明顯［1］。美國血液分離學(xué)會（American Society for Apheresis，ASFA）于2019 年發(fā)布了一份最新的TPE 適應(yīng)證分類清單［2］，其證據(jù)主要基于成人研究，而兒童年齡組的證據(jù)不足。雖然TPE 的原理在成人和兒童中是相同的，但對于兒童在技術(shù)上仍有一些特殊的挑戰(zhàn)，如建立血管通路和體外血容量分布面臨的困難。目前有關(guān)兒童危重癥患者TPE的研究較少，國外有一些單中心的回顧性研究報(bào)道，以亞?？浦行牡膱?bào)道為主，少數(shù)在兒童重癥監(jiān)護(hù)室（pediatric intensive care unit，PICU）內(nèi)進(jìn)行，研究內(nèi)容部分為研究TPE 具體流程和參數(shù)設(shè)置，另有部分為研究TPE 的適應(yīng)證和安全性及行TPE 患兒預(yù)后的影響因素等［3-7］。國內(nèi)目前尚無兒童危重癥患者TPE 的大型研究報(bào)道，我院為國內(nèi)較早進(jìn)行兒童TPE 的機(jī)構(gòu)之一，本研究回顧性總結(jié)危重癥患兒在我院PICU 進(jìn)行TPE 的適應(yīng)證和并發(fā)癥，并與ASFA適應(yīng)證類別對比。本研究為國內(nèi)首個將單中心TPE適應(yīng)證與ASFA適應(yīng)證進(jìn)行對比的研究，為TPE 在兒童危重癥患者中的合理應(yīng)用提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性總結(jié)分析2015 年3 月至2021 年3 月在我院重癥醫(yī)學(xué)科行TPE 患兒的病歷資料。本研究獲得了我院倫理委員會批準(zhǔn)（HCHLL-2021-95）。從患兒病歷中收集以下數(shù)據(jù)：入院時人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)（月齡、性別、體重）、小兒危重病例評分（Pediatric Critical Illness Score，PCIS）、衰竭器官個數(shù)、入院時是否需要機(jī)械通氣、PICU 住院時間、TPE 次數(shù)、出PICU 時是否存活等，TPE 是否聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT），以及TPE的適應(yīng)證和并發(fā)癥。

1.2 TPE適應(yīng)證類別

結(jié)合ASFA 2019 的指南［2］，將患兒分為5 類。ASFA Ⅰ類：在特定疾病中，TPE 可作為一線治療手段，包括單獨(dú)作為主要治療方案或與其他治療模式聯(lián)合；ASFA Ⅱ類：在特定疾病中，TPE 可作為二線治療手段，包括單獨(dú)應(yīng)用或與其他治療方法聯(lián)合；ASFA Ⅲ類：TPE 在特定疾病中的最佳治療應(yīng)用尚未形成普遍共識，需要個體化考量；ASFA Ⅳ類：現(xiàn)有證據(jù)表明TPE應(yīng)用于特定疾病可能無效甚至有害，需經(jīng)機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)后應(yīng)用；不便分類：未入選ASFA分類。

1.3 TPE流程

TPE流程按照本中心的方案進(jìn)行，包括建立適合的血管通路、管路抗凝、實(shí)驗(yàn)室檢查、持續(xù)監(jiān)測患兒等。TPE 治療設(shè)備為PrismaFlex?（Gambro，Lund，Sweden）機(jī)型，濾器按15 kg 以下兒童使用膜式血漿分離器TPE 1 000，15 kg及以上兒童使用TPE 2 000。每次TPE的目標(biāo)治療量為1～1.5倍血漿容量，血漿容量=65×體重（kg）×（1-紅細(xì)胞比積），一般每次血漿置換量為30～50 mL/kg。置換液為新鮮冰凍血漿。體重低于10 kg 的患兒在TPE 上機(jī)前予以10%白蛋白50 mL 與0.9%氯化鈉溶液1∶1預(yù)充管路。抗凝方式選擇肝素，根據(jù)凝血情況調(diào)整劑量。TPE過程中需要記錄并發(fā)癥，包括管路并發(fā)癥如濾器、靜脈壺過早凝血，以及患兒并發(fā)癥如低體溫、惡心嘔吐、低血壓、低鈣血癥、過敏反應(yīng)（瘙癢、蕁麻疹）、出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般情況

6 年間，196 例患兒共進(jìn)行了405 次TPE 治療，中位月齡為32.5（15.0，72.0）個月，中位體重為14.3（10.8，21.1）kg，余基本情況見表1。

表1 196例行TPE治療患兒的基本情況

2.2 ASFA適應(yīng)證分類情況

196例患兒中，147例（75.0%）患兒存活。神經(jīng)疾病患兒存活率最高，為93%（27/29）。TPE 適應(yīng)證前3 位分別是血液?。?1.1%，61/196）、膿毒血癥合并多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）（20.9%，41/196）、肝?。?8.4%，36/196）。血液病患兒接受TPE的總次數(shù)最多，為129次（31.9%）。研究對象的適應(yīng)證占比最高為ASFA Ⅲ類（76.5%，150/196），其次分別為ASFA Ⅰ類（11.2%，22/196），ASFA Ⅱ類（7.1%，14/196），不便分類（5.1%，10/196），無ASFA Ⅳ類病例。TPE 適應(yīng)證類別及存活率見表2。

表2 196例患兒TPE適應(yīng)證和疾病類別

表2（續(xù)）

2.3 TPE治療情況

61.2%（120/196）患兒接受單獨(dú)TPE，38.8%（76/196）為TPE聯(lián)合CRRT，患兒的中位TPE治療次數(shù)為2（2，3）次，見表3。

表3 TPE治療情況

2.4 TPE并發(fā)癥

405 次TPE 過程中并發(fā)癥發(fā)生率為12.3%（50/405），最常見的并發(fā)癥是管路凝血（4.2%，17/405），其次是低血壓（3.7%，15/405），所有這些不良事件程度均較輕，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，經(jīng)對癥處理后均可繼續(xù)完成TPE過程，無一例因TPE繼發(fā)死亡。見表4。

表4 TPE并發(fā)癥 ［n=405，次（%）］

3 討論

本研究中最常見TPE 適應(yīng)證是噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）（30.1%），存活率為83%。Duyu等［3］研究顯示PICU內(nèi)行TPE的患兒，6.7%（5/75）為HPS，存活率為60%。研究認(rèn)為TPE 早期介入可降低循環(huán)中細(xì)胞因子水平，減少器官功能受損，從而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［8］。本研究中HPS 行TPE 比例遠(yuǎn)高于其他研究，且生存率亦高于其他研究［7，9］，考慮與本中心對HPS患兒行TPE較積極有關(guān)。由于HPS行TPE暫缺乏明確啟動時機(jī)，治療終點(diǎn)不明確，治療頻率和持續(xù)時間缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，這些可能導(dǎo)致部分研究單位未充分利用TPE。

膿毒血癥合并MODS 是最常見TPE 適應(yīng)證之一，本研究中占比為20.9%，其他研究為6%～44.4%［3，7，10］。膿毒血癥合并MODS 患者使用TPE的兒童數(shù)據(jù)很少［11-12］。一項(xiàng)TPE 治療兒童嚴(yán)重膿毒血癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示TPE有逆轉(zhuǎn)MODS的趨勢，但無生存益處［13］；Keith等［11］研究顯示，TPE用于膿毒血癥誘導(dǎo)的MODS患兒時，行TPE者28 d全因病死率低于未行TPE 者。本研究中由膿毒血癥誘發(fā)的MODS患兒病死率為41%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的14.55%［14］，考慮與所選取的研究對象有關(guān)，Keith等［11］研究中患兒均無基礎(chǔ)疾病，而本研究中合并基礎(chǔ)疾病者達(dá)80%。因此，仍需要隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證。

研究認(rèn)為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是急性肝衰竭的核心發(fā)病機(jī)制［15-16］。TPE在急性肝衰竭時除清除血液中的大分子化合物外，同時還清除細(xì)胞因子，最終改善肝功能［17-18］。在急性肝衰竭患者中，TPE可降低血管活性藥物需求，提高存活率［17］。本研究中17.9%患兒接受TPE適應(yīng)證為急性肝衰竭，高于文獻(xiàn)報(bào)道的13.4%［3］，本研究病死率為26%，低于德國報(bào)道的單中心病死率37.8%［19］?？紤]與本研究TPE介入更積極有關(guān)。

TPE治療兒童神經(jīng)疾病有效且安全［20］。神經(jīng)疾病以14.8%的比例成為本研究中排名第4的適應(yīng)證，以ASFA 分類為Ⅱ類的急性播散性腦脊髓膜炎和ASFA分類為Ⅰ類的吉蘭-巴雷綜合征、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎等疾病為主。研究發(fā)現(xiàn)直接行TPE 的吉蘭-巴雷綜合征患兒比單純靜脈注射免疫球蛋白或靜脈注射免疫球蛋白治療無改善后再接受TPE的患兒住院時間明顯縮短，預(yù)后更好［21］。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白腦炎較少見，文獻(xiàn)報(bào)道約71.2%的患者在大劑量糖皮質(zhì)激素療效欠佳時會進(jìn)行TPE［22］。

本研究中有一部分因腎臟病、中毒、風(fēng)濕免疫性疾病及藥物超敏反應(yīng)綜合征行TPE，風(fēng)濕免疫類疾病以ASFA Ⅰ類和Ⅱ類適應(yīng)證為主。本研究中毒毒素類別均為生物毒素，TPE能更好地清除與白蛋白結(jié)合的毒素。本研究中接受TPE 治療的藥物超敏反應(yīng)綜合征患兒存活率為71%。藥物超敏反應(yīng)綜合征未入選ASFA分類，目前已有TPE用于該病的病例報(bào)道，但樣本量少且無對照研究，缺乏足夠的證據(jù)支持，對這些患者的最佳治療選擇［23］，尚有待前瞻性對照性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究中38.8%患兒在TPE 基礎(chǔ)上聯(lián)合了CRRT。研究表明，聯(lián)合治療取得較好的效果，尤其是在急性肝衰竭、HPS等疾病中［24-25］。

TPE并發(fā)癥的發(fā)生受多種因素影響，本研究中并發(fā)癥發(fā)生率為12.3%，與國內(nèi)的研究報(bào)道12.7%持平［26］，略低于國外對PICU進(jìn)行回顧性分析時所報(bào)道的17.4%～19.2%［9-10］。各研究報(bào)道主要并發(fā)癥類型不同，有以瘙癢為主（7.01%）［26］，也有以管路過早凝血為主（7.2%）［3］，還有以低血壓為主（7.1%）［9］。本研究中最常見的并發(fā)癥為管路凝血，但程度均較輕，經(jīng)處理后均可恢復(fù)。總體來看，TPE在危重癥患兒中應(yīng)用是較為安全的。

本研究因其為單中心回顧性研究，存在一定局限性。TPE 的啟動、療程等方面均由PICU ?？漆t(yī)師決定，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，有待進(jìn)一步的前瞻性對照研究來驗(yàn)證，下一步本中心擬聯(lián)合其他醫(yī)院進(jìn)行多中心前瞻性研究，擬研究同一TPE 適應(yīng)證的不同啟動時機(jī)對患兒預(yù)后的影響。本研究是目前為止國內(nèi)TPE 規(guī)模最大的單中心數(shù)據(jù)分析，可以為TPE 在兒童危重癥患者中的應(yīng)用提供良好的參考。綜上所述，TPE 在經(jīng)驗(yàn)豐富的PICU 可以安全地用于有合適指征的兒童危重癥患者救治。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。